Invloed van DPP-4 op ontstekingsparameters bij diabetici: geslachtsaspecten

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) schat dat wereldwijd meer dan 180 miljoen mensen diabetes hebben. Dit aantal zal tegen 2030 waarschijnlijk meer dan verdubbelen. Verder verkondigt de WHO dat diabetes elk jaar wereldwijd ongeveer 5% van alle sterfgevallen veroorzaakt. Cardiovasculaire gebeurtenissen zijn de meest voorkomende doodsoorzaak bij T2DM-patiënten. Volgens de VERONA-studie, die 6000 T2DM-patiënten gedurende 10 jaar observeerde, werd 44% van alle sterfgevallen veroorzaakt door HVZ, voornamelijk hartaanval en beroerte. Interessant is het feit dat mannelijke diabetici een 2- tot 3-voudig risico hebben op HVZ, terwijl vrouwelijke T2DM-patiënten een 3- tot 7-voudig risico hebben op een cardiovasculaire gebeurtenis, hoewel er geen bevredigende verklaring is voor dit fenomeen.

CVD wordt veroorzaakt door atherosclerose, een aandoening die voortkomt uit ED. Daarom vertegenwoordigt ED een belangrijke diagnostische en prognostische parameter om het cardiovasculaire risico in een zeer vroege toestand in te schatten. Een dergelijke ED wordt vaak veroorzaakt door een verminderde bioactiviteit van NO. Dit molecuul wordt gesynthetiseerd in endotheelcellen door oxidatie van L-arginine in een reactie die wordt gekatalyseerd door de endotheliale stikstofoxidesynthase. NO kan de vaatwand beschermen vanwege zijn vaatverwijdende, anti-adhesieve en anti-proliferatieve activiteiten. Experimentele en klinische studies tonen aan dat T2DM nauw geassocieerd is met ED, wat het gevolg kan zijn van een verminderde biologische activiteit van NO. Centrale mechanismen die dit defect in T2DM verklaren, zijn de inactivatie van NO door reactieve zuurstofspecies, de vermindering van de hoeveelheden co-factoren die nodig zijn voor NO-synthese, zoals biopterine en NADPH, evenals de remming van endotheliale NO-synthase door fosforylering (proteïnekinase C) en O-glycosylering (hexosamineroute).

Endostatine (ENST), een anti-angiogenetische factor, blokkeert de proliferatie en migratie van endotheelcellen, induceert endotheelcelapoptose en remt daardoor angiogenese. Basale plasmaspiegels van ENST zijn hoger bij T2DM-patiënten en kunnen dus de ontbrekende schakel zijn om de inactivatie van NO als pro-angiogenetische factor in het proces van atherosclerose te verklaren.

Bij T2DM leidt de hoge glucosebelasting in het bloed tot zwelling van de basaalmembraan en daarmee tot microangiopathie. Dit bevordert het ontstaan ​​van hypertensie als gevolg van glomerulosclerose. Uiteindelijk bevorderen drie factoren het verhoogde risico op een hartaanval en beroerte:

1. Hypertensie
2. Toename van VLDL (vanwege lage insulinespiegels)
3. en verhoogde stollingspositie (vanwege door hyperglykemie geïnduceerde productie van fibrinogeen, stollingsfactor V en VIII).

Een van de moeilijkheden bij T2DM is het naast elkaar bestaan ​​van polyneuropathie. Dientengevolge zijn de symptomen van angina pectoris onder stress pijnloos, zodat stille infarcten frequent zijn en vaak het eindpunt in de progressie van HVZ. Het belangrijkste doel van T2DM-therapie is dus het voorkomen van secundaire complicaties zoals HVZ. Daarom speelt de exacte aanpassing van de bloedglucose (gecontroleerd door HbA1c) een cruciale rol bij preventie. Helaas bevindt slechts tweederde van alle patiënten met T2DM in de VS en Europa zich in de aanbevolen HbA1c-reeks (6,5-7,0%). Bijgevolg moet orale antidiabetica permanent worden aangepast en geïntensiveerd om de voortgang van T2DM te vertragen. Metformine en sulfonylureum doen de optimale behandeling echter ontsporen vanwege ongewenste bijwerkingen, met name hypoglykemie en gewichtstoename.

Onlangs zijn twee peptidehormonen, GLP-1 en GIP, met insulinotrope effecten geïdentificeerd. Deze zogenaamde incretines worden uitgescheiden door het maagdarmkanaal na blootstelling aan glucose in de voeding. Fysiologische effecten resulteren in

• verhoogde insulinesecretie
• remming van glucagonsecretie
• en vermindering van het lichaamsgewicht. Er is waargenomen dat de incretinespiegels verlaagd zijn bij patiënten met een gestoorde glucosetolerantie. De therapeutische benadering ligt dus binnen de verhoging van GLP-1 en GIP door hun afbraak door het enzym DPP-4 (dipeptidylpeptidase 4) te voorkomen, de zogenaamde gliptines die de DPP-4-enzymen remmen.

De beste resultaten in HbA1c-verlaging werden bereikt wanneer gliptines werden gecombineerd met metformine, glimepiride of pioglitazon.

In deze studie zullen patiënten met T2DM, die metformine als eerstelijnsmedicatie gebruiken maar geen HbA1c lager dan 7,0% bereiken en met een intolerantie voor sulfonylureum (hypoglykemie tijdens de nacht) en glitazonen (zwaarlijvigheid, gewichtstoename en enkeloedeem), krijgen routinematig een aanvullende therapie met gliptines (Vildagliptin of Sitagliptin) als tweedelijnsbehandeling volgens de richtlijnen van het Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG), voorgeschreven door een arts die niet bij dit onderzoek betrokken is. Dit medicijn is een ÖDG-standaardtherapie bij T2DM, die patiënten ondanks dit onderzoek toch krijgen. Daarom is de therapie met gliptines geen studiemedicatie en wordt ook niet beïnvloed door de studie. Alleen patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria van de studie en vrijwillig deelnemen aan de studie, zullen worden onderzocht.

Grondgedachte van de studie

Deze studie heeft tot doel de effecten van een modern oraal antidiabetisch medicijn volgens de richtlijnen van de ÖDG op ED te onderzoeken. Er zal speciale aandacht worden besteed aan de uitkomst tussen vrouwelijke en mannelijke patiënten om de verschillende effecten van de geneesmiddelen op ontstekingsparameters bij vrouwen en mannen op te helderen.

De volgende parameters worden gemeten:

• Catecholamine (noradrenaline, dopamine, epinefrine) Catecholamines worden door de bijnier afgegeven in situaties van stress zoals psychologische stress, fysieke stress of lage bloedsuikerspiegels. Ze zijn in water oplosbaar en voor 50% gebonden aan plasma-eiwitten. De drie belangrijkste catecholamines die in het bloed circuleren zijn adrenaline, noradrenaline en dopamine. Ze worden voornamelijk geproduceerd uit het bijniermerg en de postganglionische vezels van het sympathische zenuwstelsel. De meting van de catecholamines dient als controleparameter voor de toegepaste stresssituaties.
• ENST ENST, een C-terminaal fragment van 20 kDa dat is afgeleid van collageen type XVIII, is een endogeen eiwit dat de vorming van bloedvaten blokkeert. Het remt de proliferatie, migratie en angiogenese van endotheelcellen. Er zijn aanwijzingen voor verschillende functies van neovascularisatie bij plaquegroei die de perfusie in stand houden voorbij de diffusiegrenzen van het slagaderlumen en de buitenste adventitiële vasa vasorum, pro-atherogene plasmamoleculen afzetten, immuuncellen en voorlopercellen rekruteren en intraplaque bloeding bevorderen . EST, als een angiostatische factor, zou het wapen bij uitstek kunnen zijn om deze effecten te bestrijden.
• BNP Brain natriuretic peptide (BNP) is een peptide van 32 aminozuren. Het wordt voornamelijk gesynthetiseerd in de linkerventrikel van het hart als het prohormoon preproBNP (-BNP) van 108 aminozuren. Het hormoon is een krachtige vasodilatator en een natriuretische factor die de zout- en waterhomeostase reguleert. BNP wordt voornamelijk in het menselijk hartweefsel opgeslagen als BNP-32 met een kleinere hoeveelheid van de voorloper preproBNP. De circulerende plasmavormen van BNP zijn BNP-32 en het NH2-terminale deel proBNP (Nt-proBNP). Verhoogde secretie van BNP en Nt-proBNP treedt voornamelijk op bij verhoogde spanning in de ventriculaire wanden, verminderde zuurstoftoevoer, acuut myocardinfarct, chronisch hartfalen en bij hypertrofie van het hart. Het Nt-proBNP-niveau bleek significant verhoogd te zijn in het cohort patiënten met T2DM. Samen genomen dienen zowel BNP als Nt-proBNP als gevoelige markers van CVD.
• Dikte van de intima-media (door middel van halsslagader-echografie) IMT is een meting van de dikte van slagaderwanden, meestal door middel van uitwendige echografie, om de aanwezigheid te detecteren en de progressie van atherosclerotische laesies te volgen. In verschillende onderzoeken zijn dwarsdoorsnede-associaties aangetoond tussen IMT van de gewone halsslagader en cardiovasculaire risicofactoren.
• Hartslag
• Bloeddruk
• ECG