Inverkan av DPP-4 på inflammatoriska parametrar hos diabetiker: genusaspekter

Världshälsoorganisationen (WHO) uppskattar att mer än 180 miljoner människor världen över har diabetes. Detta antal kommer sannolikt att mer än fördubblas till 2030. Vidare proklamerar WHO att diabetes orsakar cirka 5 % av alla dödsfall globalt varje år. Kardiovaskulära händelser är den vanligaste dödsorsaken hos T2DM-patienter. Enligt VERONA-studien, som observerade 6000 T2DM-patienter under 10 år, orsakades 44 % av alla dödsfall av hjärt-kärlsjukdom, främst hjärtinfarkt och stroke. Intressant är det faktum att manliga diabetiker har en 2 till 3-faldig risk för hjärt-kärlsjukdom, medan kvinnliga T2DM-patienter har en 3- till 7-faldig risk att drabbas av en kardiovaskulär händelse, även om det inte finns någon tillfredsställande förklaring till detta fenomen.

CVD orsakas av ateroskleros, ett tillstånd som härrör från ED. Därför representerar ED en viktig diagnostisk och prognostisk parameter för att uppskatta den kardiovaskulära risken i ett mycket tidigt tillstånd. Sådan ED orsakas ofta av en reducerad bioaktivitet av NO. Denna molekyl syntetiseras i endotelceller genom oxidation av L-arginin i en reaktion som katalyseras av endotelial kväveoxidsyntas. NO kan skydda kärlväggen på grund av dess vasodilaterande, anti-adhesiva och anti-proliferativa aktiviteter. Experimentella och kliniska studier visar att T2DM är nära associerat med ED, vilket kan vara konsekvensen av en minskad bioaktivitet av NO. Centrala mekanismer som förklarar denna defekt i T2DM är inaktiveringen av NO av reaktiva syrearter, minskningen av mängden kofaktorer som är nödvändiga för NO-syntes, såsom biopterin och NADPH, samt hämning av endotelial NO-syntas genom fosforylering (proteinkinas C) och O-glykosylering (hexosaminväg).

Endostatin (ENST), en anti-angiogenetisk faktor, blockerar endotelcellsproliferation och migration, inducerar endotelcellsapoptos och hämmar därigenom angiogenes. Basala plasmanivåer av ENST är högre hos T2DM-patienter och kan därför vara den felande länken för att förklara inaktiveringen av NO som pro-angiogenetisk faktor i åderförkalkningsprocessen.

Vid T2DM leder den höga glukosbelastningen i blodet till svullnad av basalmembranet och därmed till mikroangiopati. Detta gynnar uppkomsten av hypertoni på grund av glomeruloskleros. Så småningom främjar tre faktorer den ökade risken för hjärtinfarkt och stroke:

1. Hypertoni
2. Ökning av VLDL (på grund av låga insulinnivåer)
3. och förhöjd koagulationsdisposition (på grund av hyperglykemi-inducerad produktion av fibrinogen, koagulationsfaktor V och VIII).

En av svårigheterna med T2DM är samexistensen av polyneuropati. Som ett resultat av detta är symtomen på angina pectoris under stress smärtfria så att tysta infarkter är frekventa och ofta slutpunkten i kardiovaskulära framsteg. Således är det viktigaste syftet med T2DM-terapi att förebygga sekundära komplikationer som CVD. Därför spelar den exakta justeringen av blodsocker (övervakad av HbA1c) en avgörande roll i förebyggande syfte. Tyvärr befinner sig bara två tredjedelar av alla patienter med T2DM i USA och Europa i det rekommenderade HbA1c-intervallet (6,5-7,0 %). Följaktligen behöver oral antidiabetisk medicinering permanent justering och intensifiering för att fördröja utvecklingen av T2DM. Men metformin och sulfonylurea spårar ur den optimala behandlingen på grund av oönskade biverkningar, särskilt hypoglykemi och viktökning.

Nyligen identifierades två peptidhormoner, GLP-1 och GIP, med insulinotropa effekter. Dessa så kallade inkretiner utsöndras av mag-tarmkanalen efter exponering för glukos i näring. Fysiologiska effekter resulterar i

• ökad insulinutsöndring
• hämning av glukagonutsöndring
• och minskning av kroppsvikt. Det har observerats att inkretinnivåerna minskar hos patienter med nedsatt glukostolerans. Det terapeutiska tillvägagångssättet ligger således inom höjningen av GLP-1 och GIP genom att förhindra deras nedbrytning genom enzymet DPP-4 (dipeptidylpeptidas 4), de så kallade gliptinerna som hämmar DPP-4-enzymerna.

Bästa resultat i HbA1c-reduktion uppnåddes när gliptiner kombinerades med metformin, glimepirid eller pioglitazon.

I denna studie kommer patienter med T2DM, som tar metformin som förstahandsmedicin men inte uppnår ett HbA1c under 7,0 % och med intolerans mot sulfonylurea (hypoglykemi under natten) och glitazoner (fetma, viktökning och fotledsödem), rutinmässigt få en tilläggsbehandling med gliptiner (Vildagliptin eller Sitagliptin) som andrahandsbehandling enligt riktlinjerna från Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG) som ordinerats av en läkare som inte är involverad i denna studie. Detta läkemedel är en ÖDG-standardbehandling vid T2DM, som patienter får trots denna studie. Därför är terapin med gliptin inte en studiemedicin och påverkas inte heller av studien. Endast patienter som kommer att uppfylla studiens inklusionskriterier och frivilligt deltar i studien kommer att undersökas.

Motivet för studien

Denna studie syftar till att undersöka effekterna av ett modernt oralt antidiabetiskt läkemedel enligt riktlinjerna från ÖDG om ED. Särskilt fokus kommer att läggas på utfallet mellan kvinnliga och manliga patienter för att belysa läkemedlens olika effekter på inflammatoriska parametrar hos kvinnor och män.

Följande parametrar kommer att mätas:

• Katekolamin (noradrenalin, dopamin, epinefrin) Katekolaminer frisätts av binjuren vid stresssituationer som psykisk stress, fysisk stress eller låga blodsockernivåer. De är vattenlösliga och 50 % bundna till plasmaproteiner. De tre stora katekolaminerna som cirkulerar i blodet är adrenalin, noradrenalin och dopamin. De produceras huvudsakligen från binjuremärgen och de postganglioniska fibrerna i det sympatiska nervsystemet. Mätningen av katekolaminerna fungerar som kontrollparameter för de applicerade stresssituationerna.
• ENST ENST, ett 20 kDa C-terminalt fragment härlett från kollagen typ XVIII, är ett endogent protein som blockerar bildandet av blodkärl. Det hämmar endotelcellsproliferation, migration och angiogenes. Det finns bevis för flera funktioner av neovaskularisering i placktillväxt som upprätthåller perfusion bortom gränserna för diffusion från artärens lumen och yttre adventitiella vasa vasorum, deponerar pro-aterogena plasmamolekyler, rekryterar immunceller och progenitorer och främjar intraplackblödning. ENST, som en angiostatisk faktor, kan vara det bästa vapnet för att bekämpa dessa effekter.
• BNP Brain natriuretic peptide (BNP) är en peptid med 32 aminosyror. Det syntetiseras huvudsakligen i hjärtats vänstra ventrikel som 108-aminosyror pro-hormon preproBNP (-BNP). Hormonet är en potent vasodilator och en natriuretisk faktor som reglerar salt- och vattenhomeostas. BNP lagras i den mänskliga hjärtvävnaden huvudsakligen som BNP-32 med en mindre mängd av prekursorn preproBNP. De cirkulerande plasmaformerna av BNP är BNP-32 och den NH2-terminala delen proBNP (Nt-proBNP). Ökad utsöndring av BNP och Nt-proBNP uppträder främst med ökad spänning i kammarväggarna, minskad syretillförsel, akut hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt och hypertrofi av hjärtat. Nt-proBNP-nivån visade sig vara signifikant förhöjd i kohorten av patienter med T2DM. Tillsammans fungerar både BNP och Nt-proBNP som känsliga markörer för CVD.
• Intima-media tjocklek (genom halspulsåder-ultraljud) IMT är ett mått på tjockleken på artärväggarna, vanligtvis med externt ultraljud, för att upptäcka närvaron och för att spåra fortskridandet av aterosklerotiska lesioner. Tvärsnittsassociationer mellan IMT i halspulsådern och kardiovaskulära riskfaktorer har visats i flera studier.
• Hjärtfrekvens
• Blodtryck
• EKG