Влияние ДПП-4 на воспалительные параметры у диабетиков: гендерные аспекты

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 180 миллионов человек во всем мире страдают диабетом. К 2030 году это число может увеличиться более чем в два раза. Кроме того, ВОЗ заявляет, что диабет вызывает около 5% всех смертей в мире каждый год. Сердечно-сосудистые события являются наиболее частой причиной смерти пациентов с СД2. По данным исследования VERONA, в котором наблюдали 6000 больных СД2 в течение 10 лет, 44 % всех смертей были вызваны ССЗ, прежде всего инфарктом и инсультом. Интересным является тот факт, что у мужчин-диабетиков риск сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза выше, чем у женщин, больных СД2, риск сердечно-сосудистых заболеваний в 3-7 раз выше, хотя удовлетворительного объяснения этому явлению нет.

ССЗ вызывается атеросклерозом, состоянием, возникающим из-за ЭД. Следовательно, ЭД представляет собой важный диагностический и прогностический параметр для оценки сердечно-сосудистого риска в очень раннем состоянии. Такая ЭД часто вызвана сниженной биологической активностью NO. Эта молекула синтезируется в эндотелиальных клетках путем окисления L-аргинина в реакции, катализируемой эндотелиальной синтазой оксида азота. NO способен защищать стенку сосуда благодаря своей сосудорасширяющей, антиадгезивной и антипролиферативной активности. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что СД2 тесно связан с ЭД, что может быть следствием сниженной биоактивности NO. Центральными механизмами, объясняющими этот дефект при СД2, являются инактивация NO активными формами кислорода, снижение количества кофакторов, необходимых для синтеза NO, таких как биоптерин и НАДФН, а также ингибирование эндотелиальной NO-синтазы путем фосфорилирования. (протеинкиназа С) и О-гликозилирование (гексозаминовый путь).

Эндостатин (ENST), антиангиогенный фактор, блокирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток и тем самым ингибирует ангиогенез. Базальные уровни ENST в плазме выше у пациентов с СД2 и, таким образом, могут быть недостающим звеном для объяснения инактивации NO как проангиогенетического фактора в процессе атеросклероза.

При СД2 высокая нагрузка глюкозой в крови приводит к отеку базальной мембраны и, таким образом, к микроангиопатии. Это способствует возникновению гипертензии вследствие гломерулосклероза. В конце концов, три фактора способствуют повышенному риску сердечного приступа и инсульта:

1. Гипертония
2. Увеличение ЛПОНП (из-за низкого уровня инсулина)
3. и повышенная склонность к свертыванию (из-за индуцированной гипергликемией продукции фибриногена, факторов свертывания крови V и VIII).

Одной из трудностей при СД2 является сосуществование полинейропатии. В результате симптомы стенокардии при стрессе безболезненны, поэтому часты тихие инфаркты, нередко являющиеся конечной точкой прогрессирования ССЗ. Таким образом, важнейшей целью терапии СД2 является профилактика вторичных осложнений, таких как ССЗ. Таким образом, точная корректировка уровня глюкозы в крови (контролируемая HbA1c) играет ключевую роль в профилактике. К сожалению, только две трети всех больных СД2 в США и Европе находятся в рекомендуемом интервале HbA1c (6,5-7,0 %). Следовательно, пероральные противодиабетические препараты нуждаются в постоянной корректировке и усилении, чтобы замедлить прогрессирование СД2. Однако метформин и производные сульфонилмочевины нарушают оптимальное лечение из-за нежелательных побочных эффектов, особенно гипогликемии и увеличения массы тела.

Недавно были идентифицированы два пептидных гормона, GLP-1 и GIP, с инсулинотропными эффектами. Эти так называемые инкретины секретируются желудочно-кишечным трактом после воздействия глюкозы в пищу. Физиологические эффекты приводят к

• повышенная секреция инсулина
• ингибирование секреции глюкагона
• и снижение массы тела. Было замечено, что у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе снижается уровень инкретина. Таким образом, терапевтический подход заключается в повышении уровня ГПП-1 и ГИП путем предотвращения их деградации с помощью фермента ДПП-4 (дипептидилпептидазы 4), так называемых глиптинов, ингибирующих ферменты ДПП-4.

Наилучшие результаты по снижению уровня HbA1c были достигнуты при сочетании глиптинов с метформином, глимепиридом или пиоглитазоном.

В этом исследовании пациенты с СД2, принимающие метформин в качестве препарата первой линии, но не достигшие уровня HbA1c ниже 7,0 % и имеющие непереносимость сульфонилмочевины (гипогликемия в ночное время) и глитазонов (ожирение, увеличение массы тела и отек лодыжек), будут регулярно получайте дополнительную терапию глиптинами (вилдаглиптин или ситаглиптин) в качестве терапии второй линии в соответствии с рекомендациями Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG), назначенными врачом, не участвовавшим в этом исследовании. Этот препарат является стандартной терапией ÖDG при СД2, которую пациенты все равно получают, несмотря на данное исследование. Таким образом, терапия глиптинами не является исследуемым препаратом и не находится под влиянием исследования. Только пациенты, которые будут соответствовать критериям включения в исследование и добровольно примут участие в исследовании, будут исследованы.

Обоснование исследования

Это исследование направлено на изучение эффектов современных пероральных противодиабетических препаратов в соответствии с рекомендациями ÖDG по ЭД. Особое внимание будет уделено результатам между пациентами женского и мужского пола, чтобы выяснить различное влияние препаратов на воспалительные параметры у женщин и мужчин.

Будут измеряться следующие параметры:

• Катехоламины (норэпинефрин, дофамин, адреналин) Катехоламины высвобождаются надпочечниками в стрессовых ситуациях, таких как психологический стресс, физический стресс или низкий уровень сахара в крови. Они водорастворимы и на 50% связываются с белками плазмы. В крови циркулируют три основных катехоламина: адреналин, норадреналин и дофамин. В основном они продуцируются мозговым веществом надпочечников и постганглионарными волокнами симпатической нервной системы. Измерение катехоламинов служит контрольным параметром для приложенных стрессовых ситуаций.
• ENST ENST, С-концевой фрагмент массой 20 кДа, полученный из коллагена типа XVIII, является эндогенным белком, который блокирует образование кровеносных сосудов. Ингибирует пролиферацию, миграцию и ангиогенез эндотелиальных клеток. Имеются данные о нескольких функциях неоваскуляризации при росте бляшек, которые поддерживают перфузию за пределами диффузии из просвета артерии и наружных адвентициальных сосудов, откладывают проатерогенные молекулы плазмы, рекрутируют иммунные клетки и клетки-предшественники и способствуют внутрибляшечному кровоизлиянию. ENST, как ангиостатический фактор, может быть средством выбора для борьбы с этими эффектами.
• BNP Мозговой натрийуретический пептид (BNP) представляет собой пептид из 32 аминокислот. Он синтезируется преимущественно в левом желудочке сердца в виде 108-аминокислотного прогормона препро-МНП (-МНП). Гормон является мощным сосудорасширяющим средством и натрийуретическим фактором, регулирующим водно-солевой гомеостаз. BNP хранится в сердечной ткани человека в основном в виде BNP-32 с меньшим количеством предшественника preproBNP. Формы BNP, циркулирующие в плазме, представляют собой BNP-32 и NH2-концевую часть proBNP (Nt-proBNP). Повышенная секреция BNP и Nt-proBNP возникает в основном при повышенном напряжении стенок желудочков, снижении снабжения кислородом, остром инфаркте миокарда, хронической сердечной недостаточности, при гипертрофии сердца. Показано, что уровень Nt-proBNP значительно повышен в когорте больных СД2. В совокупности и BNP, и Nt-proBNP служат чувствительными маркерами сердечно-сосудистых заболеваний.
• Толщина интима-медиа (по данным УЗИ сонных артерий) ТИМ представляет собой измерение толщины стенок артерий, обычно с помощью внешнего УЗИ, для выявления наличия и отслеживания прогрессирования атеросклеротических поражений. Поперечные связи между ТИМ общей сонной артерии и сердечно-сосудистыми факторами риска были продемонстрированы в нескольких исследованиях.
• Частота сердцебиения
• Артериальное давление
• ЭКГ