3 つの新しいタイプの冠状動脈ステントを比較した安全性と有効性の研究

背景と研究デザイン

この研究は、Nobari® 薬剤溶出性ステント (DES)、Xience Prime® DES、および ProKinetic® ベアメタル ステント (BMS) の安全性と有効性を患者を対象に比較する、多施設共同、前向き、無作為化、非盲検試験です。現代の抗血小板療法を背景に、再狭窄のリスクが低い、つまり直径 3.0 mm 以上のステントのみを使用する。

2,289 人の患者が 5 か国の 8 施設で募集され、DES または BMS に 2:1、DES サブグループのいずれかに 1:1 で無作為に割り付けられました。 無作為化は中心に従って層別化された。

分析データセット

完全な分析セット (FAS) には、書面によるインフォームドコンセントが得られたすべての無作為化患者が含まれます。 緊急の PCI が必要な患者には、経皮的冠動脈インターベンション (PCI) の前に口頭での同意を求め、その後は書面によるインフォームドコンセントを求めました。 これは、無作為化された一部の患者が口頭でインフォームド・コンセントを与えたが、書面によるインフォームド・コンセントは与えなかったことを意味する。 口頭でインフォームド・コンセントを与え、書面によるインフォームド・コンセントが得られる前に死亡した患者もFASに含まれる。 署名されたインフォームド・コンセントのない他のすべての患者は、口頭でのインフォームド・コンセントに関係なく除外されます。 治療意図の原則に従って、割り当てられた治療グループに従ってすべての患者が分析されます。

プロトコール別セット (PPS) には、以下の重大なプロトコール違反のいずれもなかった FAS の患者のみが含まれます。

• 包含基準が満たされていません
• 除外基準を満たした
• 治験審査委員会 (IRB)/倫理委員会 (EC) によって承認されていない手順が実行された場合
• 研究用ステント (Nobari、Xience Prime、または ProKinetic) は受け取っていません
• 公称サイズが 3mm 未満のステントのみ。ただし、処置中に測定された最大血管サイズが 2.75mm 未満である場合に限ります。
• 2 番目以降のステップでランダム化されたステントとは異なるステントを受け取り、複数ステップの手順を受けている。

75歳以上の患者を含めることは、スイスのザンクトガレン州の地方倫理委員会によって承認されず、その結果、センターであるザンクトガレン病院の除外基準に75歳以上の年齢が追加された。 ランダムに割り当てられたステントではなく、研究プロトコールに従って別の研究ステントを投与された患者も含まれ、受け取ったステントに従って（プロトコール分析ごとに）分析されます。

人口統計とベースラインの特徴

FAS を使用して、各治療群の人口統計データとベースライン データが表示されます。 連続変数は、平均、標準偏差、中央値、第 1 四分位数および第 3 四分位数として表示されます。 カテゴリ変数は頻度とパーセンテージとして表示されます。 連続データの比較は、ノンパラメトリックなクラスカル-ウォリス順位和検定を使用して行われます。 各セルの予想される観測値の数が 5 を超える場合、カテゴリ データの比較はカイ二乗検定を使用して行われます。それ以外の場合は、フィッシャーの直接確率検定が適用されます。

第一目的

主な目的は、プラスグレルとアスピリンによる現代の二剤抗血小板療法（DAPT）を背景に、直径 3.0 mm 以上のステントを必要とする患者における安全性と有効性に関して、Xience Prime DES ステントと比較した Nobari DES ステントの非劣性を実証することです。 。

プライマリエンドポイント

主要評価項目は、24 か月以内に観察される最初の重大な心臓有害事象 (MACE) までの時間です。 MACE は、心臓死、心筋梗塞 (MI)、および標的血管血行再建術 (TVR) を含む複合エンドポイントです。

統計的仮説、モデルおよび分析方法

統計的仮説

統計的帰無仮説は、絶対リスク差の観点から、事前に指定された非劣性マージン (デルタ) を使用した場合の 24 か月時点の MACE 率 (pi) に関して、ノボリ DES は Xience Prime DES よりも劣っているというものです。

H0 : pi_Nowari - pi_XiencePrime >= デルタ

代替仮説は、上記と同じ非劣性マージンを使用すると、Nowari DES の効果は Xience Prime DES よりも非劣性であるというものです。

対立仮説 (HA) : pi_Nowari - pi_XiencePrime < delta

絶対リスク差 3.8 % の非劣性マージンを使用します。 サンプルサイズの計算はデルタ = 3.8 % に基づいており、BASKET-PROVE (BP) 試験で観察されたように、両方の DES について Xience Prime アームの MACE 率を 7.6 % と仮定しました (Kaiser et al., 2010)。 記載されている非劣性マージンは、ノボリ DES 群におけるイベントの 50% 以上の相対過剰を劣性とみなします。 この閾値は、LEADERS 試験の閾値と同様です (Windecker et al., 2008)。

統計モデルと分析方法

ノボリ DES と Xience Prime DES の間の 24 か月後の MACE の絶対リスク差は、ウィルソンスコアの連続性補正修正を適用した両側 95 % 信頼区間 (CI) を使用して、非劣性マージンと比較されます。方法 (Newcombe、1998)。 絶対リスク差の 95 % CI の上限がデルタを超えない場合、非劣性が宣言されます。 24 か月以内に MACE が発生する確率は、Kaplan-Meier 推定器を使用して計算され、グラフで視覚化されます。

Cox 比例ハザード (PH) 生存分析を使用して、Nobari DES と Xience Prime DES のハザード比を推定し、非劣性が確立できるかどうかの優位性をテストできます。 モデルには「ステント タイプ」という因子 (Nowari DES 対 Xience Prime DES) が含まれ、変数「中心」に従って階層化されます。 ハザード比は、対応する 95 % CI で表示されます。

比例ハザードの仮定は 2 つのステップで評価されます: 1) 対数対数曲線による視覚的評価、および 2) シェーンフェルド残差の時間依存性のテスト。 非比例ハザードの場合、時間非依存ロジスティック回帰モデルを使用して、24 か月以内の主要エンドポイントの発生率を二値変数として分析します。

追加のランドマーク分析は、0 ～ 12 か月および 12 ～ 24 か月の時間間隔で実行されます。 因子「ステントタイプ」と時間間隔（0～12か月対12～24か月）の間の交互作用項を含む、時間階層的なCox PHモデルを作成します。 交互作用項は、対数尤度比検定を使用して相互作用なしの帰無仮説と比較されます。

分析は PPS 上で実行されます (ただし、感度分析を参照してください)。 すべての検定の両側有意水準アルファは 0.05 になります。

データと欠損値の処理

データは潜在的な極端な外れ値について分析されます。 存在する場合、各外れ値が調査されます。 ただし、臨床的原因を除外できる場合を除き、外れ値は分析に含まれます。 最後の追跡調査/最後の接触日で観察された時間を打ち切ることによって追跡調査までの損失をコックス比例ハザードモデルに組み込むことができるため(右打ち切り)、主要エンドポイントの欠損値はありません。

感度分析

S1: FAS に対してすべての分析が繰り返されます。 非劣性分析の場合、治療意図分析からの推定値は、プロトコールごとの分析からの推定値よりも保守的ではない、つまり、非劣性を確立する可能性が高いことに注意することが重要です。重大なプロトコル違反。

S2: 主要エンドポイントについて説明した Cox PH モデルでは、対数尤度比検定を使用して「ステント タイプ」と「中心」の間の相互作用を検定します。 有意な相互作用は、施設間での治療効果の違いを意味します。 これにより、治療効果が均一であったかどうかが判断され、結果の解釈にとって重要です。

S3: 非比例ハザードの場合、ロジスティック回帰を使用した時間独立分析が、事前に指定された期間 0 ～ 12 か月および 0 ～ 24 か月に対して実行されます。

サブグループ分析

以下の事前に指定されたサブグループにわたって、Nobari DES と Xience Prime DES の効果を調査します。

1. 糖尿病 (はい vs. いいえ)。
2. 急性冠動脈症候群 (ACS、ACS 対安定冠動脈疾患)。
3. セグメントごとのステントの長さ。
4. 少なくとも 1 つの 3.0 mm 未満のステントを受け取りました（はいまたはいいえ）。
5. 複数のステント留置セグメント (はい vs. いいえ)。
6. 心筋梗塞の既往歴（はい vs. いいえ）。
7. 喫煙電流 (はい vs. いいえ)。
8. 性別 (女性 vs 男性)

因子「ステントの種類」と上記の各因子間の相互作用項は、「ステントの種類」とそれぞれの因子の主効果とともにコックス回帰モデルに含まれ、相互作用なしの帰無仮説と比較されます。対数尤度比検定。 有意な相互作用は、治療効果がサブグループ間で異なることを意味します。

二次的な目的

A1: 24 か月以内に MACE の点で ProKinetic BMS に対する Nobor DES の優位性を証明すること。 この比較は、ProKinetic BMS を推定上のプラセボとして、非劣性分析 (主目的) の内部対照としても機能します。

A2: 晩期害（12～24か月の心臓死、心筋梗塞、ステント血栓症）の観点から、ノボリDESとプロキネティックBMS、ノボリDESとXienceプライムDESを比較します。

B: 追加の副次エンドポイントに関して、Nobari DES を Xience Prime DES と比較し、Nobari DES を ProKinetic BMS と比較します。

C: 出血事象に関して、安定冠動脈疾患 (CAD) と急性冠症候群 (ACS) の患者を対象に、プラスグレルとアスピリンを併用した DAPT の安全性、または有害性の可能性を調査する。

D: BASKET-PROVE (BP) を用いた歴史的比較コホートで使用した、アスピリンとプラスグレルによる DAPT とアスピリンとクロピドグレルによる DAPT の効果を評価するため。

二次エンドポイント

1. 主要エンドポイントのコンポーネント。

   • 心臓死

   • 心筋梗塞（MI）

     • 任意の MI
     • 非致命的MI

   • 標的血管血行再建術 (TVR)

     • あらゆるTVR
     • MI 以外の TVR
2. 心臓死と非致死性MIの複合安全性エンドポイント。

3. ARC の定義によるステント血栓症。

   • 確かな
   • 確実または可能性が高い
   • 確実な、可能性の高い、または可能性のある
4. 致命的な出血を含む大規模な出血、つまり BARC >=3。
5. どれも死を引き起こすものです。
6. 純臨床利益 = 主要エンドポイントと大規模な出血。

統計的仮説、モデルおよび分析方法

[A1] ノボリ DES 対 ProKinetic BMS: 24 か月以内の MACE

統計的帰無仮説は、MACE の点では、Nobari DES と ProKinetic BMS の間に差はないというものです。 「ステントの種類」という要素を含む主要エンドポイントについて説明されている Cox PH モデルでは、Nobari DES と ProKinetic BMS が比較されています。 非比例的ハザードの場合、ロジスティック回帰モデルを使用して 24 か月以内の MACE の発生率を分析します。

[A2] Nobari DES 対 ProKinetic BMS、および Nobari DES 対 Xience Prime DES: 遅発性害

統計的帰無仮説は、遅発性害の観点から、Nobari DES と Prokinetic BMS の間に差はなく、Nobari DES と Xience Prime DES の間に差はないというものです。 主な目的である心臓死に関して説明したように、Cox PH モデル、ランドマーク分析、および時間階層化 Cox PH モデル (時間間隔 0 ～ 12 か月および 12 ～ 24 か月) を使用します。非致命的MIおよびステント血栓症。 比例ハザード仮定の評価は、主要エンドポイントについて説明した方法に従って実行されます。 非比例的な危険の場合、ロジスティック回帰モデルを使用してイベントの発生率が分析されます。

[B] Nobari DES 対 ProKinetic BMS、および Nowari DES 対 Xience Prime DES: その他の副次評価項目

統計的帰無仮説は、二次エンドポイントの点では、Nobari DES と ProKinetic BMS、および Nobari DES と Xience Prime DES の間に差はないというものです。 すべての二次エンドポイント 1 ～ 6 は、因子「ステント タイプ」を含む Cox PH モデルを使用して分析され、主要エンドポイントに指定されているように、24 か月以内のイベントの「中心」に従って階層化されます。 比例ハザード仮定の評価は、主要エンドポイントについて説明した方法に従って実行されます。 非比例的な危険の場合、ロジスティック回帰モデルを使用してイベントの発生率が分析されます。 0 ～ 12 か月および 12 ～ 4 か月でのランドマーク分析が実行されます。 対象イベントの絶対確率が計算され、Kaplan-Meier 推定器を使用してグラフで視覚化されます。 プライマリエンドポイントに指定されたサブグループ分析は、すべてのセカンダリエンドポイントに対して実行されます。

[C] 出血事象に関する安定した CAD 患者におけるプラスグレルおよびアスピリンとの DAPT の安全性

この分析では、ステント タイプ (DES 対 BMS) と適応症に基づいて 4 つのサブグループを生成します: 1) DES+安定した CAD、2) DES+ACS、3) BMS+安定した CAD、および 4) BMS+ACS。 エンドポイントである大出血（BARC >=3）、MACE（その構成要素を含む）、およびステント血栓症（セクション5.1の定義を参照）は、カプラン・マイヤー曲線および上記のグループを4レベルとして含むコックスPHモデルを使用して分析されます。因子「ステントタイプ別の適応」と層別因子「中心」。 これにより、次の比較を行います: a) DES-ACS 対 DES 安定 CAD、b) BMS-ACS 対 BMS 安定 CAD、c) DES 安定 CAD 対 BMS 安定 CAD。 非比例ハザードの場合、生存分析は、24 か月時点および 12 か月のカットオポイントにおける主要な出血事象に関する時間非依存ロジスティック回帰分析によって補完されます。

[D] プラスグレルとアスピリンを併用した場合とクロピドグレルとアスピリンを併用した DAPT に関する BP II と BP の比較

両試験の FAS を使用して、主要な出血事象 (BARC >=3)、MACE (その構成要素を含む)、およびステント血栓症 (セクション 5.1 の定義を参照) に関して、試験間の 2 つの個別の比較が行われます (BP: 提示どおり)。 Kaiser et al. (2010)):

比較1

DES 患者 (BP II) におけるプラスグレルとアスピリンによる DAPT (12 か月期間) と DES 患者 (BP) におけるクロピドグレルとアスピリンによる DAPT (12 か月期間) の比較。

統計的帰無仮説は、DES で治療された患者におけるプラスグレル + アスピリン (BP II の場合のように) による DAPT 治療とクロピドグレル + アスピリン (BP II の場合のように) による DAPT 治療との間で、重大な出血事象の発生率に差はない、というものです。 エンドポイントの大出血（BARC >=3）は、BP II のすべての DES 患者と BP II のすべての DES 患者の間で比較されます。

Cox PH モデルを使用した BP。 患者集団は 1 つのランダム化試験ではなく 2 つの異なる試験から得られるため、傾向スコア加重分析を使用して交絡効果についてデータのバランスをとります。 傾向スコアの計算の予測因子には、潜在的な交絡因子、つまり、年齢、性別、体重、腎臓などの結果 (出血事象の発生) だけでなく、治療 (試験によって決定された DAPT) に影響を与える可能性のある変数が含まれます。機能、高血圧、糖尿病、以前の心筋梗塞など。 逆確率重み付け (Hernan & Robins、2006) を使用して、出血の危険性に対する「DAPT」の効果を推定します。 Cox PH モデルには、予測因子として「DAPT」(プラスグレル対クロピドグレル) および「適応症」(安定な CAD 対 ACS) が含まれます。 さらに、モデルには「DAPT」と「適応症」の間の相互作用が含まれ、DAPT の種類による違いが適応症に依存するかどうかをテストします。 ハザード比と対応する 95 % CI が表示されます。 BP II の 2 つの DES (Nobari と Xience Prime) が出血イベント、MACE、およびステント血栓症に関して異なる場合、予測因子として「ステントの種類」も含めます (BP の Cypher と Xience は非常に似ていました)。

比較2

BMSを有する安定したCAD患者におけるプラスグレルとアスピリンによるDAPT（1か月の期間）（BP II）とクロピドグレルとアスピリンによるDAPT（12か月の期間）（BP）。

統計的帰無仮説は、BMSで治療された安定したCAD患者におけるプラスグレル+アスピリン(BP IIの場合のように)によるDAPT治療とクロピドグレル+アスピリン(BPの場合のように)によるDAPT治療との間で主要出血事象の発生率に差はないというものである。 エンドポイントの大出血（BARC >=3）は、Cox PH モデルを使用して、BP II からの BMS を伴う安定した CAD 患者と、BP からの BMS を伴う安定した CAD 患者の間で比較されます。 比較 1 に関しては、傾向スコア重み付け分析が実行され、出血の危険性に対する「DAPT」の効果を推定するために逆確率重み付けが使用されます。 ハザード比と対応する 95 % CI が表示されます。

全般的

非比例ハザードの場合、生存分析は、ハザード比ではなくオッズ比を推定する、12 か月および 24 か月の出血イベントに関する時間非依存ロジスティック回帰分析によって補完されます。

5.3 データと欠損値の扱い

データは潜在的な極端な外れ値について分析されます。 存在する場合、各外れ値が調査されます。 ただし、臨床的原因を除外できる場合を除き、外れ値は分析に含まれます。 二次エンドポイントの欠損値の場合、利用可能なすべての値が使用され、欠損値の補完は実行されません。

参考文献

Hernan, M. A. & Robins, J.M. 2006: 疫学データからの因果関係の推定。 J Epidemiol Community Health 60:578-586。

カイザー、C.ガラティウス、S.アーン、P.エベルリ、F.アルバー、H.リックリ、H.ペドラッツィーニ、G.ホーニヒ、B.バーテル、O.ボネッティ、P.デ・セルヴィ、S.ブルナー・ラ・ロッカ、H.-P. Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: 大きな冠状動脈における薬剤溶出ステントとベアメタル ステント。 ニューイングランド医学雑誌 363:2310-2319。

Newcombe, R. G. 1998: 独立した比率間の差の区間推定: 11 の方法の比較。 医学における統計学 17:873-890。

ウィンデッカー、S.セロイズ、PW;ワンデル、S.バズマン、P.トルズナデル、S.リンケ、A.レンク、K。イシンガー、T.クラウス、V. Eberli、F.ら。 2008: 冠血管再生のための生分解性ポリマーを使用したバイオリムス溶出ステントと耐久性ポリマーを使用したシロリムス溶出ステント (リーダー): ランダム化非劣性試験。 ランセット 372(9644):1163-1173。

臨床的関連性:

BPII の結果は、日常診療における市場の最新世代ステントの性能の証拠と、オールカマー集団における現在のステント設計の有効性と安全性に関する洞察を提供します。 さらに、BPII は、虚血および出血のエンドポイントの観点から、アスピリンとプラスグレルを併用した DAPT のパフォーマンスを、アスピリンとクロピドグレルを併用した場合と比較して評価します。 - したがって、これらの発見は、冠状動脈ステントの現在の使用、医学的抗血小板療法計画、および遅発性ステント血栓症の考えられる原因の理解に大きな影響を与えるはずです。