Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie zum Vergleich von drei neuen Arten von Koronarstents

Hintergrund und Studiendesign

Bei der Studie handelt es sich um eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit des Nobori® Drug-Eluting Stents (DES), des Xience Prime® DES und des ProKinetic® Bare-Metal-Stents (BMS) bei Patienten verglichen wird Geringes Risiko einer Restenose, d. h. nur Verwendung von Stents >=3,0 mm Durchmesser, vor dem Hintergrund der modernen Thrombozytenaggregationshemmung.

2289 Patienten wurden in 8 Zentren in 5 Ländern rekrutiert und im Verhältnis 2:1 zu DES oder BMS und 1:1 zu einer der beiden DES-Untergruppen randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Zentrum.

Analysedatensätze

Das vollständige Analyseset (FAS) umfasst alle randomisierten Patienten, von denen eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde. Patienten, die dringend eine PCI benötigten, wurden vor der perkutanen Koronarintervention (PCI) um eine mündliche Einwilligung und danach um eine schriftliche Einverständniserklärung gebeten. Dies bedeutet, dass einige randomisierte Patienten eine mündliche, aber keine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben. Patienten, die eine mündliche Einverständniserklärung abgegeben haben und gestorben sind, bevor eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden konnte, werden in das FAS aufgenommen. Alle anderen Patienten ohne unterschriebene Einverständniserklärung werden unabhängig von der mündlichen Einverständniserklärung ausgeschlossen. Gemäß dem Intention-to-Treat-Prinzip werden alle Patienten entsprechend der zugeordneten Behandlungsgruppe analysiert.

Der Per-Protocol-Satz (PPS) umfasst nur diejenigen Patienten aus dem FAS, bei denen keiner der folgenden schwerwiegenden Protokollverstöße auftrat:

• Einschlusskriterien nicht erfüllt
• Ausschlusskriterien erfüllt
• Durchgeführte Verfahren, die nicht vom Institutional Review Board (IRB)/Ethikausschuss (EC) genehmigt wurden
• Es wurde kein Studienstent (Nobori, Xience Prime oder ProKinetic) erhalten
• Nur Stents mit einer Nenngröße von < 3 mm, sofern die während des Eingriffs gemessene maximale Gefäßgröße < 2,75 mm betrug
• sich einem mehrstufigen Verfahren unterziehen, bei dem ein anderer Stent erhalten wird als der, der für den zweiten oder nachfolgenden Schritt randomisiert wurde.

Der Einschluss von Patienten, die älter als 75 Jahre sind, wurde von der lokalen Ethikkommission des Kantons St. Gallen, Schweiz, nicht genehmigt und daher wurde ein Alter > 75 Jahre zu den Ausschlusskriterien für das Zentrum des Kantonsspitals St. Gallen hinzugefügt. Patienten, die nicht den zufällig zugewiesenen Stent, sondern einen anderen Studienstent gemäß Studienprotokoll erhalten haben, werden eingeschlossen und entsprechend dem erhaltenen Stent analysiert (per Protokollanalyse).

Demografische und grundlegende Merkmale

Demografische und Basisdaten werden für jeden Behandlungsarm mithilfe des FAS präsentiert. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert, Standardabweichung, Median, 1. und 3. Quartil dargestellt. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt. Vergleiche kontinuierlicher Daten werden mithilfe eines nichtparametrischen Kruskal-Wallis-Rangsummentests durchgeführt. Vergleiche kategorialer Daten werden mithilfe eines Chi-Quadrat-Tests durchgeführt, wenn die erwartete Anzahl von Beobachtungen in jeder Zelle 5 überschreitet. Andernfalls wird der exakte Fisher-Test angewendet.

Hauptziel

Das Hauptziel besteht darin, die Nichtunterlegenheit des Nobori DES-Stents im Vergleich zum Xience Prime DES-Stent in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten zu demonstrieren, die Stents mit einem Durchmesser von >= 3,0 mm benötigen, vor dem Hintergrund der modernen dualen Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) mit Prasugrel und Aspirin .

Primärer Endpunkt

Der primäre Endpunkt ist die Zeit bis zum ersten beobachteten schwerwiegenden unerwünschten kardialen Ereignis (MACE) innerhalb von 24 Monaten. MACE ist ein zusammengesetzter Endpunkt, der Herztod, Myokardinfarkt (MI) und Zielgefäßrevaskularisation (TVR) umfasst.

Statistische Hypothese, Modell und Analysemethode

Statistische Hypothese

Die statistische Nullhypothese besagt, dass Nobori DES dem Xience Prime DES hinsichtlich der MACE-Rate (pi) nach 24 Monaten unter Verwendung einer vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsspanne (Delta) im Hinblick auf die absolute Risikodifferenz unterlegen ist:

H0: pi_Nobori - pi_XiencePrime >= Delta

Die alternative Hypothese besagt, dass die Wirkung von Nobori DES der von Xience Prime DES nicht unterlegen ist, wenn man die gleiche Nichtunterlegenheitsspanne wie oben anwendet.

Alternativhypothese (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < Delta

Wir werden eine Nicht-Minderwertigkeitsmarge von 3,8 % der absoluten Risikodifferenz verwenden. Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf Delta = 3,8 % unter der Annahme einer MACE-Rate im Xience Prime-Arm von 7,6 %, wie in der BASKET-PROVE (BP)-Studie für beide DES beobachtet (Kaiser et al., 2010). Die angegebene Nichtunterlegenheitsspanne betrachtet einen relativen Überschuss an Ereignissen von 50 % oder mehr im Nobori-DES-Arm als minderwertig. Dieser Schwellenwert ähnelt dem der LEADERS-Studie (Windecker et al., 2008).

Statistisches Modell und Analysemethode

Der absolute Risikounterschied von MACE nach 24 Monaten zwischen dem Nobori DES und dem Xience Prime DES wird mit der Nicht-Minderwertigkeitsmarge verglichen, wobei ein zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall (CI) unter Anwendung einer kontinuitätskorrigierten Modifikation des Wilson-Scores verwendet wird Methode (Newcombe, 1998). Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die Obergrenze des 95 %-KI der absoluten Risikodifferenz Delta nicht überschreitet. Die Wahrscheinlichkeit eines MACE innerhalb von 24 Monaten wird mit dem Kaplan-Meier-Schätzer berechnet und grafisch visualisiert.

Wir werden das Hazard-Verhältnis des Nobori DES im Vergleich zum Xience Prime DES mithilfe der Cox-Proportional-Hazards-(PH)-Überlebensanalyse schätzen, was es ermöglicht, auf Überlegenheit zu testen, wenn Nicht-Unterlegenheit festgestellt werden kann. Das Modell enthält den Faktor „Stenttyp“ (Nobori DES vs. Xience Prime DES) und wird nach der Variablen „Zentrum“ stratifiziert. Gefährdungsquoten werden mit dem entsprechenden 95 %-KI dargestellt.

Die Annahme der proportionalen Gefahren wird in zwei Schritten bewertet: 1) Visuell durch Log-Log-Kurven und 2) Testen der Schönfeld-Residuen auf Zeitabhängigkeit. Bei nicht proportionalen Gefahren wird ein zeitunabhängiges logistisches Regressionsmodell verwendet, um die Inzidenz des primären Endpunkts innerhalb von 24 Monaten als binäre Variable zu analysieren.

Für die Zeitintervalle 0–12 Monate und 12–24 Monate wird zusätzlich eine Orientierungspunktanalyse durchgeführt. Wir werden ein zeitstratifiziertes Cox-PH-Modell erstellen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen dem Faktor „Stenttyp“ und dem Zeitintervall (0–12 vs. 12–24 Monate). Der Interaktionsterm wird mithilfe eines Log-Likelihood-Ratio-Tests mit der Nullhypothese der fehlenden Interaktion verglichen.

Die Analysen werden am PPS durchgeführt (siehe jedoch Sensitivitätsanalysen). Alle Tests haben ein zweiseitiges Signifikanzniveau, Alpha, von 0,05.

Umgang mit Daten und fehlenden Werten

Die Daten werden auf mögliche extreme Ausreißer analysiert. Falls vorhanden, wird jeder Ausreißer untersucht. Ausreißer werden jedoch in die Analyse einbezogen, es sei denn, eine klinische Ursache kann ausgeschlossen werden. Für den primären Endpunkt werden keine Werte fehlen, da Verluste bei der Nachsorge in die Cox-Proportional-Hazards-Modelle einbezogen werden können, indem die Zeit zensiert wird, die bei der letzten Nachuntersuchung/dem letzten Kontaktdatum beobachtet wurde (Rechtszensur).

Sensitivitätsanalysen

S1: Alle Analysen werden für das FAS wiederholt. Es ist wichtig zu beachten, dass bei Nichtunterlegenheitsanalysen Schätzungen aus Intention-to-Treat-Analysen weniger konservativ sind, d schwerwiegende Protokollverstöße.

S2: Im für den primären Endpunkt beschriebenen Cox PH-Modell werden wir mithilfe eines Log-Likelihood-Ratio-Tests auf eine Interaktion zwischen „Stenttyp“ und „Zentrum“ testen. Eine signifikante Interaktion bedeutet Unterschiede im Behandlungseffekt zwischen den Zentren. Dadurch wird festgestellt, ob der Behandlungseffekt homogen war, was für die Interpretation der Ergebnisse wichtig ist.

S3: Bei nicht proportionalen Gefahren werden zeitunabhängige Analysen mittels logistischer Regression für die vorgegebenen Zeiträume 0–12 Monate und 0–24 Monate durchgeführt.

Untergruppenanalysen

Wir werden die Wirkung von Nobori DES im Vergleich zu Xience Prime DES in den folgenden vorab festgelegten Untergruppen untersuchen:

1. Diabetes (ja vs. nein).
2. Akutes Koronarsyndrom (ACS, ACS vs. stabile koronare Herzkrankheit).
3. Stentlänge pro Segment.
4. Mindestens ein Stent <3,0 mm erhalten (ja vs. nein).
5. Mehr als ein Stent-Segment (ja vs. nein).
6. Vorheriger Myokardinfarkt (ja vs. nein).
7. Rauchen aktuell (ja vs. nein).
8. Geschlecht (weiblich vs. männlich)

Interaktionsterme zwischen dem Faktor „Stenttyp“ und jedem der oben genannten Faktoren werden zusammen mit den Haupteffekten des „Stenttyps“ und des jeweiligen Faktors in das Cox-Regressionsmodell einbezogen und mit der Nullhypothese der Verwendung ohne Interaktion verglichen ein Log-Likelihood-Ratio-Test. Eine signifikante Wechselwirkung bedeutet, dass die Wirkung der Behandlung zwischen den Untergruppen unterschiedlich ist.

Sekundäre Ziele

A1: Nachweis der Überlegenheit des Nobori DES gegenüber dem ProKinetic BMS in Bezug auf MACE innerhalb von 24 Monaten. Dieser Vergleich dient auch als interne Kontrolle für die Nichtunterlegenheitsanalyse (primäres Ziel), wobei das ProKinetic BMS als mutmaßliches Placebo dient.

A2: Vergleich des Nobori DES mit dem ProKinetic BMS und des Nobori DES mit dem Xience Prime DES im Hinblick auf Spätschäden (Herztod, MI und Stentthrombose vom 12. bis 24. Monat).

B: Vergleich des Nobori DES mit dem Xience Prime DES und des Nobori DES mit dem ProKinetic BMS im Hinblick auf zusätzliche sekundäre Endpunkte.

C: Untersuchung der Sicherheit – oder des möglichen Schadens – von DAPT mit Prasugrel und Aspirin bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) im Vergleich zu akutem Koronarsyndrom (ACS) im Hinblick auf Blutungsereignisse.

D: Zur Beurteilung der Wirkung von DAPT mit Aspirin plus Prasugrel im Vergleich zu Aspirin plus Clopidogrel, wie es in einer historischen Vergleichskohorte mit BASKET-PROVE (BP) verwendet wurde.

Sekundäre Endpunkte

1. Komponenten des primären Endpunkts.

   • Herztod

   • Myokardinfarkt (MI)

     • Irgendein MI
     • Nicht tödlicher MI

   • Zielgefäßrevaskularisation (TVR)

     • Irgendein TVR
     • Nicht-MI-bezogener TVR
2. Zusammengesetzter Sicherheitsendpunkt aus Herztod und nicht tödlichem MI.

3. Stentthrombose gemäß ARC-Definitionen.

   • Definitiv
   • Bestimmt oder wahrscheinlich
   • Bestimmt, wahrscheinlich oder möglich
4. Schwere Blutungen, einschließlich tödlicher Blutungen, d. h. BARC >=3.
5. Alle verursachen den Tod.
6. Klinischer Nettonutzen = Primärer Endpunkt plus schwere Blutung.

Statistische Hypothese, Modell und Analysemethode

[A1] Nobori DES versus ProKinetic BMS: MACE innerhalb von 24 Monaten

Die statistische Nullhypothese besagt, dass es hinsichtlich der MACE keinen Unterschied zwischen Nobori DES und ProKinetic BMS gibt. Das für den primären Endpunkt beschriebene Cox PH-Modell, das den Faktor „Stenttyp“ einschließt, vergleicht nun Nobori DES mit ProKinetic BMS. Bei nicht proportionalen Gefahren wird ein logistisches Regressionsmodell verwendet, um die Inzidenz von MACE innerhalb von 24 Monaten zu analysieren.

[A2] Nobori DES vs. ProKinetic BMS und Nobori DES vs. Xience Prime DES: Spätschaden

Die statistische Nullhypothese besagt, dass es keinen Unterschied zwischen Nobori DES und Prokinetic BMS und keinen Unterschied zwischen Nobori DES und Xience Prime DES in Bezug auf Spätschäden gibt. Wir werden ein Cox-PH-Modell, eine Orientierungspunktanalyse und ein zeitstratifiziertes Cox-PH-Modell (für die Zeitintervalle 0–12 Monate und 12–24 Monate) verwenden, wie in für das primäre Ziel beschrieben, für die Endpunkte Herztod, nicht tödlicher MI und Stentthrombose. Die Bewertung der Annahme proportionaler Gefahren erfolgt gemäß der für den primären Endpunkt beschriebenen Methode. Bei nichtproportionalen Gefahren werden logistische Regressionsmodelle zur Analyse des Auftretens von Ereignissen eingesetzt.

[B] Nobori DES vs. ProKinetic BMS und Nobori DES vs. Xience Prime DES: Weitere sekundäre Endpunkte

Die statistische Nullhypothese besagt, dass es hinsichtlich der sekundären Endpunkte keinen Unterschied zwischen Nobori DES und ProKinetic BMS sowie Nobori DES und Xience Prime DES gibt. Alle sekundären Endpunkte 1-6 werden mithilfe von Cox PH-Modellen analysiert, einschließlich des Faktors „Stenttyp“ und nach „Zentrum“ für Ereignisse innerhalb von 24 Monaten geschichtet – wie für den primären Endpunkt angegeben. Die Bewertung der Annahme proportionaler Gefahren erfolgt gemäß der für den primären Endpunkt beschriebenen Methode. Bei nichtproportionalen Gefahren werden logistische Regressionsmodelle zur Analyse des Auftretens von Ereignissen eingesetzt. Es werden Orientierungsanalysen im Alter von 0–12 und 12–4 Monaten durchgeführt. Mit dem Kaplan-Meier-Schätzer werden absolute Wahrscheinlichkeiten des interessierenden Ereignisses berechnet und grafisch visualisiert. Für alle sekundären Endpunkte werden Untergruppenanalysen gemäß den Angaben für den primären Endpunkt durchgeführt.

[C] Sicherheit von DAPT mit Prasugrel und Aspirin bei Patienten mit stabiler KHK hinsichtlich Blutungsereignissen

Für diese Analyse werden wir vier Untergruppen basierend auf dem Stenttyp (DES vs. BMS) und der Indikation generieren: 1) DES+Stabiler CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+Stabiler CAD und 4) BMS+ACS. Die Endpunkte schwere Blutung (BARC >=3), MACE (einschließlich seiner Komponenten) und Stentthrombose (siehe Definitionen in Abschnitt 5.1) werden mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven und einem Cox-PH-Modell analysiert, das die oben genannten Gruppen als 4-Ebenen einschließt Faktor „Indikation nach Stenttyp“ und der Schichtungsfaktor „Zentrum“. Dabei werden wir folgende Vergleiche anstellen: a) DES-ACS vs. DES-stabiles CAD, b) BMS-ACS vs. BMS-stabiles CAD und c) DES-stabiles CAD vs. BMS-stabiles CAD. Bei nicht proportionalen Risiken wird die Überlebensanalyse durch eine zeitunabhängige logistische Regressionsanalyse zu größeren Blutungsereignissen nach 24 Monaten sowie zu einem Grenzwert von 12 Monaten ergänzt.

[D] Vergleich zwischen BP II und BP hinsichtlich DAPT mit Prasugrel plus Aspirin versus Clopidogrel plus Aspirin

Es werden zwei separate Vergleiche zwischen Studien im Hinblick auf schwere Blutungsereignisse (BARC >=3), MACE (einschließlich seiner Komponenten) und Stentthrombose (siehe Definitionen in Abschnitt 5.1) durchgeführt, wobei das FAS aus beiden Studien (BP: wie dargestellt) verwendet wird in Kaiser et al. (2010)):

Vergleich 1

DAPT (Dauer 12 Monate) mit Prasugrel und Aspirin bei DES-Patienten (BP II) im Vergleich zu DAPT (Dauer 12 Monate) mit Clopidogrel und Aspirin bei DES-Patienten (BP).

Die statistische Nullhypothese besagt, dass es keine Unterschiede in der Häufigkeit schwerer Blutungsereignisse zwischen der DAPT-Behandlung mit Prasugrel plus Aspirin (wie bei BP II) und Clopidogrel plus Aspirin (wie bei BP) bei mit DES behandelten Patienten gibt. Der Endpunkt „schwere Blutung“ (BARC >=3) wird zwischen allen DES-Patienten in BP II und allen DES-Patienten in verglichen

BP unter Verwendung eines Cox PH-Modells. Da die Patientenpopulationen aus zwei verschiedenen Studien und nicht aus einer einzigen randomisierten Studie stammen, wird eine gewichtete Propensity-Score-Analyse verwendet, um die Daten hinsichtlich verwirrender Effekte auszugleichen. Zu den Prädiktoren für die Berechnung der Neigungsscores gehören potenzielle Störfaktoren, d. h. Variablen, die sich auf die Behandlung (DAPT gemäß Studie) sowie auf das Ergebnis (Auftreten von Blutungsereignissen) auswirken können, wie z. B. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Nierenfunktion Funktion, Bluthochdruck, Diabetes, früherer Herzinfarkt usw. Wir werden die inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung (Hernan & Robins, 2006) verwenden, um die Auswirkung von „DAPT“ auf das Blutungsrisiko abzuschätzen. Das Cox-PH-Modell umfasst „DAPT“ (Prasugrel vs. Clopidogrel) und „Indikation“ (stabiler CAD vs. ACS) als Prädiktoren. Darüber hinaus wird das Modell die Interaktion zwischen „DAPT“ und „Indikation“ berücksichtigen, um zu testen, ob der Unterschied aufgrund des DAPT-Typs von der Indikation abhängt. Gefährdungsquoten werden zusammen mit dem entsprechenden 95 %-KI vorgestellt. Sollten sich die beiden DES in BP II (Nobori und Xience Prime) hinsichtlich Blutungsereignissen, MACE und Stentthrombose unterscheiden, werden wir auch „Stenttyp“ als Prädiktor einbeziehen (Cypher und Xience in BP waren sehr ähnlich).

Vergleich 2

DAPT mit Prasugrel und Aspirin (Dauer 1 Monat) (BP II) im Vergleich zu DAPT mit Clopidogrel und Aspirin (Dauer 12 Monate) (BP) bei stabilen CAD-Patienten mit BMS.

Die statistische Nullhypothese besagt, dass es bei stabilen CAD-Patienten, die mit BMS behandelt werden, keine Unterschiede in der Häufigkeit schwerer Blutungsereignisse zwischen der DAPT-Behandlung mit Prasugrel plus Aspirin (wie bei BP II) und Clopidogrel plus Aspirin (wie bei BP) gibt. Der Endpunkt „schwere Blutung“ (BARC >=3) wird zwischen stabilen CAD-Patienten mit BMS von BP II und stabilen CAD-Patienten mit BMS von BP unter Verwendung eines Cox-PH-Modells verglichen. Wie für Vergleich 1 wird eine Analyse mit Neigungsbewertung durchgeführt und eine inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung verwendet, um die Wirkung von „DAPT“ auf das Blutungsrisiko abzuschätzen. Gefährdungsquoten werden zusammen mit dem entsprechenden 95 %-KI vorgestellt.

Allgemein

Bei nicht proportionalen Gefahren wird die Überlebensanalyse durch eine zeitunabhängige logistische Regressionsanalyse zu Blutungsereignissen nach 12 und 24 Monaten ergänzt, wobei Odds Ratios anstelle von Hazard Ratios geschätzt werden.

5.3 Umgang mit Daten und fehlenden Werten

Die Daten werden auf mögliche extreme Ausreißer analysiert. Falls vorhanden, wird jeder Ausreißer untersucht. Ausreißer werden jedoch in die Analyse einbezogen, es sei denn, eine klinische Ursache kann ausgeschlossen werden. Im Falle fehlender Werte für sekundäre Endpunkte werden alle verfügbaren Werte verwendet und es wird keine Imputation fehlender Werte durchgeführt.

Verweise

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Schätzung kausaler E ekte anhand epidemiologischer Daten. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galatius, S.; Erne, P.; Eberli, F.; Alber, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: Drug-eluting versus Bare-Metal-Stents in großen Koronararterien. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, R. G. 1998: Intervallschätzung für die Differenz zwischen unabhängigen Anteilen: Vergleich von elf Methoden. Statistik in der Medizin 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, P. W.; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauß, V.; Eberli, F. et al. 2008: Biolimus-freisetzender Stent mit biologisch abbaubarem Polymer im Vergleich zu Sirolimus-freisetzender Stent mit haltbarem Polymer zur Koronarrevaskularisation (Spitzenreiter): eine randomisierte Nicht-Minderwertigkeitsstudie. The Lancet 372(9644):1163-1173.

Klinische Relevanz:

Die Ergebnisse von BPII werden Belege für die Leistung der Stents der neuesten Generation auf dem Markt in der täglichen Praxis liefern und Erkenntnisse über die Wirksamkeit und Sicherheit aktueller Stentdesigns in einer All-Comer-Population liefern. Darüber hinaus wird BPII die Leistung von DAPT mit Aspirin und Prasugrel im Vergleich zu Aspirin plus Clopidogrel im Hinblick auf ischämische und Blutungsendpunkte bewerten. - Daher dürften diese Erkenntnisse großen Einfluss auf den aktuellen Einsatz von Koronarstents, medizinische Thrombozytenaggregationshemmer-Therapiesysteme und unser Verständnis möglicher Gründe für eine späte Stentthrombose haben.