Estudo de Segurança e Eficácia Comparando 3 Novos Tipos de Stents Coronários

Antecedentes e Projeto de Estudo

O estudo é um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado e aberto comparando a segurança e a eficácia do stent farmacológico Nobori® (DES), do Xience Prime® DES e do stent de metal puro ProKinetic® (BMS) em pacientes em baixo risco de reestenose, ou seja, recebendo apenas stents >=3,0 mm de diâmetro, no contexto da terapia antiplaquetária contemporânea.

2.289 pacientes foram recrutados em 8 centros em 5 países e randomizados 2:1 para DES ou BMS, e 1:1 para qualquer um dos subgrupos de DES. A randomização foi estratificada de acordo com o centro.

Conjuntos de dados de análise

O conjunto completo de análise (FAS) incluirá todos os pacientes randomizados dos quais o consentimento informado por escrito foi obtido. Aos pacientes que necessitavam de ICP urgente foi solicitado consentimento oral antes da intervenção coronária percutânea (ICP) e consentimento informado por escrito posteriormente. Isso significa que alguns pacientes randomizados deram consentimento informado oral, mas não por escrito. Os pacientes que deram consentimento informado oralmente e morreram antes que o consentimento informado por escrito pudesse ser obtido serão incluídos no FAS. Todos os outros pacientes sem consentimento informado assinado serão excluídos, independentemente do consentimento informado oral. De acordo com o princípio de intenção de tratar, todos os pacientes serão analisados ​​de acordo com o grupo de tratamento alocado.

O conjunto por protocolo (PPS) incluirá apenas os pacientes do FAS que não tiveram uma das seguintes violações principais de protocolo:

• critérios de inclusão não atendidos
• critérios de exclusão atendidos
• procedimentos realizados que não foram aprovados pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética (CE)
• nenhum stent de estudo (Nobori, Xience Prime ou ProKinetic) recebido
• apenas stents < 3 mm de tamanho nominal, desde que o tamanho máximo do vaso medido durante o procedimento seja < 2,75 mm
• submetido a procedimento de múltiplas etapas com um stent diferente recebido do que randomizado para a segunda etapa ou etapa subsequente.

A inclusão de pacientes com mais de 75 anos não foi aprovada pelo comitê de ética local do Canton St.Gallen, Suíça e, conseqüentemente, idade > 75 anos foi adicionada aos critérios de exclusão do centro Cantonal Hospital St. Gallen. Os pacientes que não receberam o stent alocado aleatoriamente, mas outro stent do estudo de acordo com o protocolo do estudo, serão incluídos e analisados ​​de acordo com o stent recebido (por análise do protocolo).

Características demográficas e de linha de base

Dados demográficos e de linha de base serão apresentados para cada braço de tratamento usando o FAS. As variáveis ​​contínuas serão apresentadas como média, desvio padrão, mediana, 1º e 3º quartil. As variáveis ​​categóricas serão apresentadas como frequências e porcentagens. As comparações de dados contínuos serão feitas usando um teste não paramétrico de soma de postos de Kruskal-Wallis. As comparações de dados categóricos serão feitas usando um teste qui-quadrado se o número esperado de observações em cada célula exceder 5 - caso contrário, o teste exato de Fisher será aplicado.

Objetivo primário

O objetivo principal é demonstrar a não inferioridade do stent Nobori DES em comparação com o stent Xience Prime DES em relação à segurança e eficácia em pacientes que necessitam de stents >=3,0 mm de diâmetro no contexto da terapia antiplaquetária dupla contemporânea (DAPT) com prasugrel e aspirina .

Ponto final primário

O endpoint primário é o tempo para o primeiro grande evento cardíaco adverso (MACE) observado dentro de 24 meses. MACE é um endpoint composto incluindo morte cardíaca, infarto do miocárdio (IM) e revascularização do vaso-alvo (TVR).

Hipótese Estatística, Modelo e Método de Análise

Hipótese Estatística

A hipótese estatística nula é que o Nobori DES é inferior ao Xience Prime DES em relação à taxa de MACE (pi) em 24 meses ao usar uma margem de não inferioridade pré-especificada (delta), em termos de diferença absoluta de risco:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

A hipótese alternativa é que o efeito do Nobori DES é não inferior ao Xience Prime DES usando a mesma margem de não inferioridade acima.

hipótese alternativa (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Usaremos uma margem de não inferioridade de 3,8% de diferença de risco absoluto. O cálculo do tamanho da amostra foi baseado em delta = 3,8%, assumindo uma taxa MACE no braço Xience Prime de 7,6%, conforme observado no estudo BASKET-PROVE (BP), para ambos os DES (Kaiser et al., 2010). A margem de não inferioridade declarada considera um excesso relativo de 50% de eventos ou mais no braço Nobori DES como inferior. Esse limite é semelhante ao do estudo LEADERS (Windecker et al., 2008).

Modelo Estatístico e Método de Análise

A diferença de risco absoluto de MACE em 24 meses entre o Nobori DES e o Xience Prime DES será comparada com a margem de não inferioridade, usando um intervalo de confiança (IC) bilateral de 95% aplicando uma modificação corrigida de continuidade do escore de Wilson (Newcombe, 1998). A não inferioridade será declarada se o limite superior do IC de 95% da diferença de risco absoluto não exceder o delta. A probabilidade de MACE dentro de 24 meses será calculada e visualizada graficamente usando o estimador Kaplan-Meier.

Estimaremos a taxa de risco do Nobori DES versus o Xience Prime DES usando a análise de sobrevivência de riscos proporcionais (PH) de Cox, permitindo testar a superioridade se a não-inferioridade puder ser estabelecida. O modelo conterá o fator "tipo de stent" (Nobori DES vs. Xience Prime DES) e será estratificado de acordo com a variável "centro". As taxas de risco serão apresentadas com o IC de 95% correspondente.

A suposição de riscos proporcionais será avaliada em duas etapas: 1) Visualmente por meio de curvas log-log e 2) Testando os resíduos de Schoenfeld quanto à dependência do tempo. No caso de riscos não proporcionais, um modelo de regressão logística independente do tempo será usado para analisar a incidência do desfecho primário em 24 meses como variável binária.

Uma análise de marco adicional será realizada para os intervalos de tempo 0-12 meses e 12-24 meses. Vamos testar um modelo Cox PH estratificado no tempo, incluindo um termo de interação entre o fator "tipo de stent" e intervalo de tempo (0-12 vs. 12-24 meses). O termo de interação será comparado com a hipótese nula de não interação usando um teste de razão de verossimilhança logarítmica.

As análises são realizadas no PPS (mas veja análises de sensibilidade). Todos os testes terão um nível de significância bilateral, alfa, de 0,05.

Tratamento de dados e valores ausentes

Os dados serão analisados ​​para possíveis outliers extremos. Se presente, cada outlier será investigado. No entanto, outliers serão incluídos na análise, exceto se uma causa clínica puder ser excluída. Não haverá valores ausentes para o endpoint primário, pois as perdas no acompanhamento podem ser incorporadas nos modelos de riscos proporcionais de Cox, censurando o tempo observado na última data de acompanhamento/último contato (censura à direita).

Análises de Sensibilidade

S1: Todas as análises serão repetidas para o FAS. É importante notar que, para análises de não inferioridade, as estimativas de análises de intenção de tratar são menos conservadoras, ou seja, mais propensas a estabelecer não inferioridade do que aquelas de análises por protocolo, uma vez que as diferenças podem ser obscurecidas pela inclusão de pacientes com principais violações de protocolo.

S2: No modelo Cox PH descrito para o desfecho primário, testaremos uma interação entre "tipo de stent" e "centro" usando um teste de razão de verossimilhança logarítmica. Uma interação significativa significa diferenças no efeito do tratamento entre os centros. Isso determinará se o efeito do tratamento foi homogêneo, o que é importante para a interpretação dos resultados.

S3: No caso de riscos não proporcionais, análises independentes do tempo usando regressão logística serão realizadas para os períodos de tempo pré-especificados de 0 a 12 meses e de 0 a 24 meses.

Análises de subgrupo

Investigaremos o efeito do Nobori DES versus Xience Prime DES nos seguintes subgrupos pré-especificados:

1. Diabetes (sim vs. não).
2. Síndrome coronariana aguda (SCA, SCA vs. doença arterial coronariana estável).
3. Comprimento do stent por segmento.
4. Pelo menos um stent <3,0 mm recebido (sim vs. não).
5. Mais de um segmento com stent (sim vs. não).
6. Infarto do miocárdio prévio (sim vs. não).
7. Fumo atual (sim vs. não).
8. Gênero (feminino x masculino)

Os termos de interação entre o fator "tipo de stent" e cada um dos fatores acima serão incluídos no modelo de regressão de Cox, juntamente com os principais efeitos de "tipo de stent" e o respectivo fator, e comparados com a hipótese nula de não interação usando um teste de razão de log-verossimilhança. Uma interação significativa significa que o efeito do tratamento difere entre os subgrupos.

Objetivos Secundários

A1: Demonstrar a superioridade do Nobori DES sobre o ProKinetic BMS em termos de MACE em 24 meses. Esta comparação também funcionará como um controle interno para a análise de não inferioridade (objetivo primário), com o ProKinetic BMS como um placebo putativo.

A2: Comparar o Nobori DES com o ProKinetic BMS, e o Nobori DES com o Xience Prime DES em termos de danos tardios (morte cardíaca, infarto do miocárdio e trombose de stent do mês 12-24).

B: Para comparar o Nobori DES com o Xience Prime DES, e o Nobori DES com o ProKinetic BMS em termos de endpoints secundários adicionais.

C: Investigar a segurança - ou possível dano - da DAPT com prasugrel e aspirina em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) estável versus síndromes coronarianas agudas (SCA) em relação a eventos hemorrágicos.

D: Avaliar o efeito da DAPT com aspirina mais prasugrel versus aspirina mais clopidogrel como usado em uma coorte de comparação histórica com BASKET-PROVE (BP).

Pontos finais secundários

1. Componentes do endpoint primário.

   • morte cardíaca

   • Infarto do miocárdio (IM)

     • Qualquer IM
     • IM não fatal

   • Revascularização do vaso alvo (TVR)

     • Qualquer TVR
     • TVR não relacionado a MI
2. Endpoint de segurança composto de morte cardíaca e infarto do miocárdio não fatal.

3. Trombose de stent de acordo com as definições do ARC.

   • Definido
   • Definido ou provável
   • Definido, provável ou possível
4. Sangramento maior, incluindo sangramento fatal, ou seja, BARC >=3.
5. Todos causam a morte.
6. Benefício clínico líquido = endpoint primário mais sangramento maior.

Hipótese Estatística, Modelo e Método de Análise

[A1] Nobori DES versus ProKinetic BMS: MACE em 24 meses

A hipótese estatística nula é que não há diferença entre Nobori DES e ProKinetic BMS em termos de MACE. O modelo Cox PH descrito para o endpoint primário que inclui o fator "tipo de stent" agora compara o Nobori DES com o ProKinetic BMS. No caso de riscos não proporcionais, um modelo de regressão logística será usado para analisar a incidência de MACE em 24 meses.

[A2] Nobori DES versus ProKinetic BMS e Nobori DES versus Xience Prime DES: danos tardios

A hipótese estatística nula é que não há diferença entre Nobori DES e Prokinetic BMS, e nenhuma diferença entre Nobori DES versus Xience Prime DES em termos de danos tardios. Usaremos um modelo Cox PH, análise de marcos e um modelo Cox PH estratificado no tempo (para os intervalos de tempo 0-12 meses e 12-24 meses), conforme descrito em para o objetivo primário, para os desfechos morte cardíaca, IAM não fatal e trombose de stent. A avaliação da suposição de riscos proporcionais será realizada de acordo com o método descrito para o parâmetro primário. No caso de perigos não proporcionais, serão utilizados modelos de regressão logística para analisar a incidência dos eventos.

[B] Nobori DES versus ProKinetic BMS e Nobori DES versus Xience Prime DES: outros endpoints secundários

A hipótese estatística nula é que não há diferença entre Nobori DES e ProKinetic BMS, e Nobori DES e Xience Prime DES em termos de endpoints secundários. Todos os endpoints secundários 1-6 serão analisados ​​usando modelos de Cox PH incluindo o fator "tipo de stent" e estratificados de acordo com o "centro" para eventos dentro de 24 meses - conforme especificado para o endpoint primário. A avaliação da suposição de riscos proporcionais será realizada de acordo com o método descrito para o parâmetro primário. No caso de perigos não proporcionais, serão utilizados modelos de regressão logística para analisar a incidência dos eventos. Análises de referência em 0-12 e 12-4 meses serão realizadas. As probabilidades absolutas do evento de interesse serão calculadas e visualizadas graficamente usando o estimador de Kaplan-Meier. As análises de subgrupo especificadas para o endpoint primário serão realizadas para todos os endpoints secundários.

[C] Segurança da DAPT com prasugrel e aspirina em pacientes com DAC estável em relação a eventos hemorrágicos

Para esta análise, geraremos quatro subgrupos com base no tipo de stent (DES vs. BMS) e indicação: 1) DES+CAD estável, 2) DES+ACS, 3) BMS+CAD estável e 4) BMS+ACS. Os desfechos sangramento maior (BARC >=3), MACE (incluindo seus componentes) e trombose de stent (ver definições na Seção 5.1) serão analisados ​​usando curvas de Kaplan-Meier e um modelo de Cox PH incluindo os grupos acima como o nível 4 fator "indicação por tipo de stent" e o fator estratificador "centro". Assim, faremos as seguintes comparações: a) DES-ACS vs. DES-CAD estável, b) BMS-ACS vs. BMS-CAD estável, e c) DES-CAD estável vs. BMS-CAD estável. No caso de riscos não proporcionais, a análise de sobrevida será complementada por uma análise de regressão logística independente do tempo em grandes eventos hemorrágicos em 24 meses, bem como em um ponto de corte de 12 meses.

[D] Comparação entre BP II e BP em relação a DAPT com prasugrel mais aspirina versus clopidogrel mais aspirina

Serão feitas duas comparações separadas entre os ensaios em termos de eventos hemorrágicos graves (BARC >=3), MACE (incluindo seus componentes) e trombose de stent (consulte as definições na Seção 5.1), usando o FAS de ambos os ensaios (BP: conforme apresentado em Kaiser e outros (2010)):

Comparação 1

DAPT (duração de 12 meses) com prasugrel e aspirina em pacientes com DES (BP II) versus DAPT (duração de 12 meses) com clopidogrel e aspirina em pacientes com DES (BP).

A hipótese estatística nula é que não há diferenças nas taxas de eventos hemorrágicos graves entre o tratamento DAPT com prasugrel mais aspirina (como no BP II) versus clopidogrel mais aspirina (como no BP) em pacientes tratados com DES. O desfecho sangramento maior (BARC >=3) será comparado entre todos os pacientes com DES em BP II e todos os pacientes com DES em

BP usando um modelo Cox PH. Como as populações de pacientes vêm de dois estudos diferentes, em vez de um único estudo randomizado, uma análise ponderada de pontuação de propensão será usada para equilibrar os dados para efeitos de confusão. Os preditores para o cálculo dos escores de propensão incluirão potenciais fatores de confusão, ou seja, variáveis ​​que podem afetar o tratamento (DAPT conforme determinado pelo estudo), bem como o resultado (ocorrência de eventos hemorrágicos), como: idade, sexo, peso corporal, insuficiência renal função, hipertensão, diabetes, infarto prévio, etc. Usaremos ponderação de probabilidade inversa (Hernan & Robins, 2006) para estimar o efeito de "DAPT" no risco de sangramento. O modelo Cox PH incluirá "DAPT" (prasugrel vs. clopidogrel) e "indicação" (DAC estável vs. ACS) como preditores. Além disso, o modelo incluirá a interação entre "DAPT" e "indicação", para testar se a diferença por tipo de DAPT depende da indicação. As taxas de risco juntamente com o IC de 95% correspondente serão apresentadas. Se os dois DES em BP II (Nobori e Xience Prime) diferirem em relação a eventos hemorrágicos, MACE e trombose de stent, também incluiremos "tipo de stent" como preditor (Cypher e Xience em BP foram muito semelhantes).

Comparação 2

DAPT com prasugrel e aspirina (duração de 1 mês) (BP II) versus DAPT com clopidogrel e aspirina (duração de 12 meses) (BP) em pacientes com DAC estável com SAB.

A hipótese estatística nula é que não há diferenças nas taxas de eventos hemorrágicos graves entre o tratamento DAPT com prasugrel mais aspirina (como no BP II) versus clopidogrel mais aspirina (como no BP) em pacientes com DAC estável tratados com BMS. O desfecho sangramento maior (BARC >=3) será comparado entre pacientes com DAC estável com SAB de BP II e pacientes com DAC estável com SAB de BP usando um modelo de Cox PH. Quanto à comparação 1, uma análise ponderada de pontuação de propensão será realizada e uma ponderação de probabilidade inversa usada para estimar o efeito de "DAPT" no risco de sangramento. As taxas de risco juntamente com o IC de 95% correspondente serão apresentadas.

Em geral

No caso de riscos não proporcionais, a análise de sobrevida será complementada por uma análise de regressão logística independente do tempo sobre eventos hemorrágicos aos 12 e 24 meses, estimando razões de chances em vez de razões de risco.

5.3 Tratamento de dados e valores ausentes

Os dados serão analisados ​​para possíveis outliers extremos. Se presente, cada outlier será investigado. No entanto, outliers serão incluídos na análise, exceto se uma causa clínica puder ser excluída. No caso de valores ausentes para endpoints secundários, todos os valores disponíveis serão usados ​​e nenhuma imputação de valores ausentes será realizada.

Referências

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Estimating causal ects from epidemiological data. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galácio, S.; Erne, P.; Eberli, F.; Alberto, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: Stents farmacológicos versus não convencionais em grandes artérias coronárias. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, R. G. 1998: Estimativa de intervalo para a diferença entre proporções independentes: Comparação de onze métodos. Estatísticas em Medicina 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, P. W.; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. et al. 2008: Stent eluidor de biolimus com polímero biodegradável versus stent eluidor de sirolimus com polímero durável para revascularização coronária (líderes): um estudo randomizado de não inferioridade. The Lancet 372(9644):1163-1173.

Relevância clinica:

Os resultados do BPII fornecerão evidências para o desempenho dos stents de última geração no mercado na prática diária e insights sobre a eficácia e segurança dos designs de stent atuais em uma população de todos os recém-chegados. Além disso, o BPII avaliará o desempenho da DAPT com aspirina e prasugrel em comparação com aspirina mais clopidogrel em termos de desfechos isquêmicos e hemorrágicos. - Assim, esses achados devem ter grande impacto sobre o uso atual de stents coronários, regimes de terapia antiplaquetária médica e nossa compreensão das possíveis razões para trombose tardia de stent.