Turvallisuus- ja tehokkuustutkimus, jossa verrataan kolmea uutta sepelvaltimostenttityyppiä

Tausta ja opintojen suunnittelu

Tutkimus on monikeskus, prospektiivinen, satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrataan Nobori®-lääkkeitä eluoivan stentin (DES), Xience Prime® DES:n ja ProKinetic®-paljasmetallistentin (BMS) turvallisuutta ja tehoa potilailla alhainen restenoosiriski, eli vain halkaisijaltaan >=3,0 mm:n stenttien saaminen nykyaikaisen verihiutaleiden vastaisen hoidon taustalla.

2 289 potilasta rekrytoitiin 8 keskukseen 5 maassa ja satunnaistettiin 2:1 DES- tai BMS-alaryhmään ja 1:1 jompaankumpaan DES-alaryhmään. Satunnaistaminen ositettiin keskuksen mukaan.

Analyysitietojoukot

Täysi analyysisarja (FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat, joilta on saatu kirjallinen tietoinen suostumus. Kiireellistä PCI:tä tarvitsevilta potilailta pyydettiin suullinen suostumus ennen perkutaanista sepelvaltimointerventiota (PCI) ja kirjallinen tietoinen suostumus sen jälkeen. Tämä tarkoittaa, että jotkut satunnaistetut potilaat antoivat suullisen mutta ei kirjallisen tietoisen suostumuksen. Potilaat, jotka ovat antaneet suullisen tietoisen suostumuksen ja kuolleet ennen kirjallisen tietoisen suostumuksen saamista, sisällytetään FAS:iin. Kaikki muut potilaat, joilla ei ole allekirjoitettua tietoon perustuvaa suostumusta, suljetaan pois suullisesta suostumuksesta huolimatta. Hoitoaikoperiaatteen mukaisesti kaikki potilaat analysoidaan kohdennetun hoitoryhmän mukaan.

Protokollakohtainen sarja (PPS) sisältää vain ne FAS:n potilaat, joilla ei ollut yhtä seuraavista merkittävistä protokollarikkomuksista:

• osallistumiskriteerit eivät täyty
• poissulkemiskriteerit täyttyivät
• suoritetut menettelyt, joita Institutional Review Board (IRB)/eettinen komitea (EC) ei ole hyväksynyt
• ei vastaanotettu tutkimusstenttiä (Nobori, Xience Prime tai ProKinetic).
• vain stentit, joiden nimelliskoko on < 3 mm, edellyttäen, että toimenpiteen aikana mitattu suurin verisuonen koko on < 2,75 mm
• monivaiheinen toimenpide, jossa vastaanotettiin eri stentti kuin satunnaistettu toista tai seuraavaa vaihetta varten.

Sveitsin kantonin St.Gallenin paikallinen eettinen komitea ei hyväksynyt yli 75-vuotiaiden potilaiden mukaan ottamista, ja sen seurauksena ikä > 75 vuotta lisättiin poissulkemiskriteereihin keskuksen Cantonal Hospital St. Gallenissa. Potilaat, jotka eivät saaneet satunnaisesti kohdistettua stenttiä vaan toista tutkimusstenttiä tutkimusprotokollan mukaisesti, otetaan mukaan ja analysoidaan vastaanotetun stentin mukaan (protokollaanalyysin mukaan).

Demografiset ja perusominaisuudet

Demografiset ja lähtötilannetiedot esitetään jokaisesta hoitohaarasta käyttämällä FAS:ia. Jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvona, keskihajonnana, mediaanina, 1. ja 3. kvartiilina. Kategoriset muuttujat esitetään frekvenssinä ja prosentteina. Jatkuvan datan vertailut tehdään ei-parametrisella Kruskal-Wallis ranksum-testillä. Kategoristen tietojen vertailu tehdään khin-neliötestillä, jos odotettu havaintojen määrä kussakin solussa ylittää 5 - muuten sovelletaan Fisherin tarkkaa testiä.

Ensisijainen tavoite

Ensisijaisena tavoitteena on osoittaa, että Nobori DES -stentti ei ole huonompi kuin Xience Prime DES -stentti turvallisuuden ja tehokkuuden suhteen potilailla, jotka tarvitsevat halkaisijaltaan >=3,0 mm stenttejä nykyaikaisen prasugreelin ja aspiriinin kanssa käytettävän kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon (DAPT) taustalla. .

Ensisijainen päätepiste

Ensisijainen päätetapahtuma on aika ensimmäiseen merkittävään haitalliseen sydäntapahtumaan (MACE) 24 kuukauden sisällä. MACE on yhdistetty päätetapahtuma, johon kuuluvat sydänkuolema, sydäninfarkti (MI) ja kohdesuonien revaskularisaatio (TVR).

Tilastollinen hypoteesi, malli ja analyysimenetelmä

Tilastollinen hypoteesi

Tilastollinen nollahypoteesi on, että Nobori DES on huonompi kuin Xience Prime DES MACE-suhteen (pi) suhteen 24 kuukauden kohdalla, kun käytetään ennalta määritettyä ei-alempi marginaalia (delta) absoluuttisen riskin eron suhteen:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

Vaihtoehtoinen hypoteesi on, että Nobori DES:n vaikutus ei ole huonompi kuin Xience Prime DES käyttämällä samaa ei-alempi marginaalia kuin yllä.

vaihtoehtoinen hypoteesi (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Käytämme 3,8 %:n absoluuttisen riskieron non-inferiority marginaalia. Otoskoon laskeminen perustui delta = 3,8 % oletukseen, että MACE-aste Xience Prime -haarassa oli 7,6 %, kuten havaittiin BASKET-PROVE (BP) -tutkimuksessa, molemmilla DES:illä (Kaiser et al., 2010). Ilmoitettu non-inferiority-marginaali pitää 50 %:n suhteellista ylimäärää tapahtumia tai enemmän Nobori DES -haarassa huonompana. Tämä kynnys on samanlainen kuin LEADERS-tutkimuksessa (Windecker et al., 2008).

Tilastollinen malli ja analyysimenetelmä

MACE:n absoluuttista riskieroa 24 kuukauden kohdalla Nobori DES:n ja Xience Prime DES:n välillä verrataan non-inferiority marginaaliin käyttämällä kaksipuolista 95 %:n luottamusväliä (CI) käyttämällä jatkuvuuskorjattua Wilsonin pistemäärän muutosta. menetelmällä (Newcombe, 1998). Ei-alempi arvo ilmoitetaan, jos absoluuttisen riskieron 95 %:n luottamusvälin yläraja ei ylitä deltaa. MACE:n todennäköisyys 24 kuukauden sisällä lasketaan ja visualisoidaan graafisesti Kaplan-Meier-estimaattorilla.

Arvioimme Nobori DES:n ja Xience Prime DES:n vaarasuhteen käyttämällä Coxin suhteellisia vaaroja (PH) eloonjäämisanalyysiä, mikä mahdollistaa paremmuuden testaamisen, jos ei-alempiarvoisuus voidaan todeta. Malli sisältää tekijän "stenttityyppi" (Nobori DES vs. Xience Prime DES) ja se ositetaan muuttujan "keskus" mukaan. Vaarasuhteet esitetään vastaavalla 95 % CI:llä.

Suhteellisia vaaroja koskeva oletus arvioidaan kahdessa vaiheessa: 1) visuaalisesti log-log-käyrien avulla ja 2) Schoenfeldin residuaalien aikariippuvuuden testaus. Epäsuhteellisten vaarojen tapauksessa käytetään ajasta riippumatonta logistista regressiomallia ensisijaisen päätetapahtuman esiintyvyyden analysoimiseksi 24 kuukauden sisällä binäärimuuttujana.

Ylimääräinen maamerkkianalyysi tehdään aikaväleille 0-12 kuukautta ja 12-24 kuukautta. Käytämme aikaositettua Cox PH -mallia, joka sisältää vuorovaikutustermin tekijän "stenttityyppi" ja aikavälin välillä (0-12 vs. 12-24 kuukautta). Vuorovaikutustermiä verrataan nollahypoteesiin, jonka mukaan vuorovaikutusta ei ole, käyttämällä log-todennäköisyyssuhdetestiä.

Analyysit suoritetaan PPS:llä (mutta katso herkkyysanalyysit). Kaikilla testeillä on kaksipuolinen merkitsevyystaso, alfa, 0,05.

Tietojen ja puuttuvien arvojen käsittely

Tiedot analysoidaan mahdollisten äärimmäisten poikkeamien varalta. Jos se on olemassa, jokainen poikkeava arvo tutkitaan. Poikkeamat kuitenkin sisällytetään analyysiin, paitsi jos kliininen syy voidaan sulkea pois. Ensisijaiselle päätepisteelle ei puutu arvoja, koska seurannan aiheuttamat menetykset voidaan sisällyttää Coxin suhteellisiin vaaroihin malleissa sensuroimalla viimeisellä seurannalla/viimeisellä kontaktipäivällä havaittu aika (oikea sensurointi).

Herkkyysanalyysit

S1: Kaikki analyysit toistetaan FAS:lle. On tärkeää huomata, että non-inferiority-analyyseissä arviot, jotka on saatu hoitoaikomusanalyyseistä ovat vähemmän konservatiivisia, eli ne osoittavat todennäköisemmin non-inferiority-analyysit kuin protokollakohtaisissa analyyseissä, koska erot voivat hämärtyä, jos mukaan otetaan potilaita, joilla on merkittäviä protokollarikkomuksia.

S2: Ensisijaiselle päätepisteelle kuvatussa Cox PH -mallissa testaamme "stentin tyypin" ja "keskuksen" välistä vuorovaikutusta käyttämällä log-todennäköisyyssuhdetestiä. Merkittävä vuorovaikutus tarkoittaa hoidon-vaikutuksen eroja eri keskusten välillä. Tämä määrittää, oliko hoitovaikutus homogeeninen, mikä on tärkeää tulosten tulkinnan kannalta.

S3: Epäsuhteellisten vaarojen tapauksessa tehdään ajasta riippumattomia analyyseja logistista regressiota käyttäen ennalta määrätyille ajanjaksoille 0-12 kuukautta ja 0-24 kuukautta.

Alaryhmäanalyysit

Tutkimme Nobori DES:n vaikutusta Xience Prime DES:ään seuraavissa ennalta määritellyissä alaryhmissä:

1. Diabetes (kyllä ​​vs. ei).
2. Akuutti sepelvaltimotauti (ACS, ACS vs. stabiili sepelvaltimotauti).
3. Stentin pituus segmenttiä kohden.
4. Ainakin yksi stentti <3,0 mm vastaanotettu (kyllä ​​vs. ei).
5. Useampi kuin yksi stentoitu segmentti (kyllä ​​vs. ei).
6. Aiempi sydäninfarkti (kyllä ​​vs. ei).
7. Tupakointivirta (kyllä ​​vs. ei).
8. Sukupuoli (nainen vs. mies)

Tekijän "stenttityyppi" ja kunkin yllä olevan tekijän väliset vuorovaikutustermit sisällytetään Cox-regressiomalliin yhdessä "stenttityypin" ja vastaavan tekijän päävaikutusten kanssa ja verrataan nollahypoteesiin, jossa ei ole vuorovaikutusta. log-todennäköisyyssuhteen testi. Merkittävä vuorovaikutus tarkoittaa, että hoidon vaikutus vaihtelee alaryhmien välillä.

Toissijaiset tavoitteet

A1: Osoittaa Nobori DES:n paremmuuden ProKinetic BMS:ään verrattuna MACE:n suhteen 24 kuukauden sisällä. Tämä vertailu toimii myös sisäisenä kontrollina non-inferiority-analyysille (ensisijainen tavoite), ja ProKinetic BMS on oletettu lumelääke.

A2: Vertaa Nobori DES:ää ProKinetic BMS:ään ja Nobori DES:ää Xience Prime DES:ään myöhäisten vaurioiden (sydänkuolema, MI ja stenttitromboosi 12.–24. kuukaudessa) suhteen.

B: Vertaa Nobori DES:ää Xience Prime DES:ään ja Nobori DES:ää ProKinetic BMS:ään muiden toissijaisten päätepisteiden suhteen.

C: DAPT:n turvallisuuden - tai mahdollisen haitan - tutkiminen prasugreelin ja aspiriinin kanssa potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti (CAD) verrattuna akuuttiin sepelvaltimotautiin (ACS) koskien verenvuototapahtumia.

D: Arvioida DAPT:n vaikutus aspiriinin ja prasugreelin kanssa verrattuna aspiriiniin plus klopidogreeliin, kuten käytettiin historiallisessa vertailukohortissa BASKET-PROVEn (BP) kanssa.

Toissijaiset päätepisteet

1. Ensisijaisen päätepisteen osat.

   • Sydänkuolema

   • Sydäninfarkti (MI)

     • Mikä tahansa MI
     • Ei-kuolematon MI

   • Kohdesuonien revaskularisaatio (TVR)

     • Mikä tahansa TVR
     • Ei-MI-liittyvä TVR
2. Sydänkuoleman ja ei-kuolemaan johtavan sydäninfarktin yhdistetty turvallisuuspäätetapahtuma.

3. Stenttitromboosi ARC-määritelmien mukaan.

   • Ehdoton
   • Varmaa tai todennäköistä
   • Varmaa, todennäköistä tai mahdollista
4. Suuri verenvuoto, mukaan lukien kuolemaan johtava verenvuoto, eli BARC >=3.
5. Kaikki aiheuttavat kuoleman.
6. Kliininen nettohyöty = ensisijainen päätetapahtuma plus merkittävä verenvuoto.

Tilastollinen hypoteesi, malli ja analyysimenetelmä

[A1] Nobori DES vs. ProKinetic BMS: MACE 24 kuukauden sisällä

Tilastollinen nollahypoteesi on, että Nobori DES:n ja ProKinetic BMS:n välillä ei ole eroa MACE:n suhteen. Ensisijaiselle päätepisteelle kuvattu Cox PH -malli, joka sisältää tekijän "stenttityyppi", vertaa nyt Nobori DES:ää ProKinetic BMS:ään. Epäsuhteellisten vaarojen tapauksessa käytetään logistista regressiomallia MACE:n esiintyvyyden analysointiin 24 kuukauden sisällä.

[A2] Nobori DES vs. ProKinetic BMS ja Nobori DES vs. Xience Prime DES: Late harm

Tilastollinen nollahypoteesi on, että Nobori DES:n ja Prokinetic BMS:n välillä ei ole eroa, eikä Nobori DES:n ja Xience Prime DES:n välillä ole eroa myöhäisen haitan suhteen. Käytämme Cox PH -mallia, maamerkkianalyysiä ja aikaositettua Cox PH -mallia (aikavälille 0-12 kuukautta ja 12-24 kuukautta), kuten on kuvattu ensisijaisessa tavoitteessa, päätepisteissä sydänkuolema, ei-kuolemaan johtava sydäninfarkti ja stenttitromboosi. Suhteellisen vaara-oletuksen arviointi suoritetaan ensisijaiselle päätepisteelle kuvatun menetelmän mukaisesti. Epäsuhtaisten vaarojen tapauksessa käytetään logistisia regressiomalleja tapahtumien ilmaantuvuuden analysointiin.

[B] Nobori DES vs. ProKinetic BMS ja Nobori DES vs. Xience Prime DES: Muut toissijaiset päätepisteet

Tilastollinen nollahypoteesi on, että Nobori DES:n ja ProKinetic BMS:n sekä Nobori DES:n ja Xience Prime DES:n välillä ei ole eroa toissijaisten päätepisteiden suhteen. Kaikki toissijaiset päätepisteet 1–6 analysoidaan käyttämällä Cox PH -malleja, jotka sisältävät tekijän "stenttityyppi", ja ositetaan "keskuksen" mukaan tapahtumien osalta 24 kuukauden sisällä - kuten ensisijaiselle päätepisteelle on määritelty. Suhteellisen vaara-oletuksen arviointi suoritetaan ensisijaiselle päätepisteelle kuvatun menetelmän mukaisesti. Epäsuhtaisten vaarojen tapauksessa käytetään logistisia regressiomalleja tapahtumien ilmaantuvuuden analysointiin. Maamerkkianalyysit tehdään 0-12 ja 12-4 kuukauden kohdalla. Kiinnostavan tapahtuman absoluuttiset todennäköisyydet lasketaan ja visualisoidaan graafisesti Kaplan-Meier-estimaattorilla. Ensisijaiselle päätepisteelle määritellyt alaryhmäanalyysit suoritetaan kaikille toissijaisille päätepisteille.

[C] DAPT:n turvallisuus prasugreelin ja aspiriinin kanssa potilailla, joilla on vakaa CAD verenvuototapahtumien osalta

Tätä analyysiä varten luomme neljä alaryhmää stentin tyypin (DES vs. BMS) ja indikaatioiden perusteella: 1) DES+Stable CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+Stable CAD ja 4) BMS+ACS. Päätepisteet suuri verenvuoto (BARC >=3), MACE (mukaan lukien sen komponentit) ja stenttitromboosi (katso määritelmät osiossa 5.1) analysoidaan käyttämällä Kaplan-Meier-käyriä ja Cox PH -mallia, joka sisältää yllä olevat ryhmät 4-tasona. tekijä "indikaatio stenttityypin mukaan" ja kerrostustekijä "keskus". Täten teemme seuraavat vertailut: a) DES-ACS vs. DES-stabiili CAD, b) BMS-ACS vs. BMS-stabiili CAD ja c) DES-stabiili CAD vs. BMS-stabiili CAD. Epäsuhteellisten vaarojen tapauksessa eloonjäämisanalyysiä täydennetään ajasta riippumattomalla logistisella regressioanalyysillä merkittävistä verenvuototapahtumista 24 kuukauden kohdalla sekä 12 kuukauden rajapisteessä.

[D] Vertailu BP II:n ja BP:n välillä koskien DAPT:tä prasugreelin ja aspiriinin kanssa vs. klopidogreeli plus aspiriini

Tutkimusten välillä tehdään kaksi erillistä vertailua merkittävien verenvuototapahtumien (BARC >=3), MACE:n (mukaan lukien sen komponenttien) ja stenttitromboosin (katso määritelmät osiossa 5.1) suhteen käyttämällä molempien kokeiden FAS-arvoa (BP: esitetyllä tavalla). Kaiser et al. (2010)):

Vertailu 1

DAPT (kesto 12 kuukautta) prasugreelin ja aspiriinin kanssa DES-potilailla (BP II) ja DAPT (kesto 12 kuukautta) klopidogreelin ja aspiriinin kanssa DES-potilailla (BP).

Tilastollinen nollahypoteesi on, että vakavien verenvuototapahtumien määrässä ei ole eroja prasugreelin ja aspiriinin DAPT-hoidon (kuten BP II) ja klopidogreeli plus aspiriinin (kuten BP) välillä DES-potilailla. Päätepisteen suurta verenvuotoa (BARC >=3) verrataan kaikkien DES-potilaiden välillä BP II:ssa ja kaikkien DES-potilaiden välillä

BP Cox PH -mallilla. Koska potilaspopulaatiot ovat peräisin kahdesta eri tutkimuksesta yhdestä satunnaistetusta tutkimuksesta, taipumuspistemääräpainotettua analyysiä käytetään tasapainottamaan tiedot hämmentäviä vaikutuksia. Taipumuspisteiden laskemisen ennustajat sisältävät mahdollisia sekaannuksia eli muuttujia, jotka voivat vaikuttaa hoitoon (DAPT kokeessa määritettynä) sekä lopputulokseen (verenvuototapahtumien esiintyminen), kuten ikä, sukupuoli, ruumiinpaino, munuaiset toimintakyky, verenpainetauti, diabetes, aikaisempi sydäninfarkti jne. Käytämme käänteistä todennäköisyyspainotusta (Hernan & Robins, 2006) arvioidaksemme "DAPT":n vaikutusta verenvuotovaaraan. Cox PH -malli sisältää "DAPT" (prasugreeli vs. klopidogreeli) ja "indikaatio" (stabiili CAD vs. ACS) ennustajina. Lisäksi malli sisältää "DAPT":n ja "indikaation" välisen vuorovaikutuksen sen testaamiseksi, riippuuko DAPT-tyypistä johtuva ero indikaatiosta. Vaarasuhteet ja vastaavat 95 % CI esitetään. Jos BP II:n kahden DES:n (Nobori ja Xience Prime) pitäisi erota verenvuototapahtumien, MACE:n ja stenttitromboosin suhteen, sisällytämme myös "stentin tyypin" ennustajaksi (Cypher ja Xience BP:ssä olivat hyvin samankaltaisia).

Vertailu 2

DAPT prasugreelin ja aspiriinin kanssa (1 kuukauden kesto) (BP II) verrattuna DAPT:iin klopidogreelin ja aspiriinin kanssa (kesto 12 kuukautta) (BP) vakaalla CAD-potilailla, joilla on BMS.

Tilastollinen nollahypoteesi on, että vakavien verenvuototapahtumien määrässä ei ole eroja DAPT-hoidon prasugreelin ja aspiriinin (kuten BP II) ja klopidogreelin ja aspiriinin (kuten verenpaineen) välillä vakailla CAD-potilailla, joita hoidettiin BMS:llä. Päätepisteen suurta verenvuotoa (BARC >=3) verrataan stabiilien CAD-potilaiden, joilla on BMS-tauti BP II:sta, ja stabiilien CAD-potilaiden välillä, joilla on BMS BP:stä, käyttämällä Cox PH -mallia. Vertailussa 1 suoritetaan taipumuspisteillä painotettu analyysi ja käänteistä todennäköisyyspainotusta käytetään arvioimaan "DAPT":n vaikutus verenvuotovaaraan. Vaarasuhteet ja vastaavat 95 % CI esitetään.

Kenraali

Epäsuhteellisten vaarojen tapauksessa eloonjäämisanalyysiä täydennetään ajasta riippumattomalla logistisella regressioanalyysillä verenvuototapahtumista 12 ja 24 kuukauden kohdalla, arvioiden todennäköisyyssuhteet vaarasuhteiden sijaan.

5.3 Tietojen ja puuttuvien arvojen käsittely

Tiedot analysoidaan mahdollisten äärimmäisten poikkeamien varalta. Jos se on olemassa, jokainen poikkeava arvo tutkitaan. Poikkeamat kuitenkin sisällytetään analyysiin, paitsi jos kliininen syy voidaan sulkea pois. Jos toissijaisista päätepisteistä puuttuu arvoja, kaikkia saatavilla olevia arvoja käytetään eikä puuttuvia arvoja imputoida.

Viitteet

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Syy-vaikutusten arviointi epidemiologisista tiedoista. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galatius, S.; Erne, P.; Eberli, F.; Alber, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: Lääkkeiden eluointi vs. paljasmetallistentit suurissa sepelvaltimoissa. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, R. G. 1998: Interval estimation for the different different pro-portions: Comparison of 11 method. Statistics in Medicine 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, P. W.; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. et ai. 2008: Biolimuusia eluoiva stentti biohajoavalla polymeerillä verrattuna sirolimuusia eluoivaan stenttiin, jossa on kestävä polymeeri sepelvaltimon revaskularisaatioon (johtajat): satunnaistettu non-inferiority-koe. The Lancet 372(9644):1163-1173.

Kliininen merkitys:

BPII:n tulokset tarjoavat näyttöä markkinoiden uusimman sukupolven stenttien toimivuudesta päivittäisessä käytännössä ja näkemyksiä nykyisten stenttimallien tehokkuudesta ja turvallisuudesta kaikille tulokkaille. Lisäksi BPII arvioi DAPT:n tehokkuutta aspiriinin ja prasugreelin kanssa verrattuna aspiriiniin plus klopidogreeliin iskeemisten ja verenvuotojen päätepisteiden osalta. - Näin ollen näillä löydöillä pitäisi olla suuri vaikutus sepelvaltimostenttien nykyiseen käyttöön, lääketieteellisiin verihiutaleiden vastaiseen hoitoon ja ymmärrykseen mahdollisista myöhäisen stenttitromboosin syistä.