3가지 신형 관상동맥 스텐트 비교 안전성 및 유효성 연구

배경 및 연구 설계

이 연구는 Nobori® 약물 방출 스텐트(DES), Xience Prime® DES 및 ProKinetic® 베어메탈 스텐트(BMS)의 안전성과 효능을 비교하는 다기관, 전향적, 무작위, 공개 라벨 시험입니다. 현대 항혈소판 요법의 배경에서 재협착 위험이 낮습니다.

2289명의 환자가 5개국 8개 센터에서 모집되었고 2:1로 DES 또는 BMS로, 1:1로 DES 하위 그룹으로 무작위 배정되었습니다. 무작위화는 센터에 따라 계층화되었습니다.

분석 데이터세트

전체 분석 세트(FAS)에는 사전 서면 동의를 얻은 모든 무작위 환자가 포함됩니다. 긴급한 PCI가 필요한 환자는 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 전에 구두 동의를, 그 후에는 서면 동의를 요청했습니다. 이는 일부 무작위 환자가 구두 동의를 했으나 서면 동의는 하지 않았음을 의미합니다. 구두 사전 동의를 제공하고 서면 사전 동의를 얻기 전에 사망한 환자는 FAS에 포함됩니다. 사전 동의서에 서명하지 않은 다른 모든 환자는 구두 사전 동의 여부에 관계없이 제외됩니다. 치료 의도 원칙에 따라 모든 환자는 할당된 치료 그룹에 따라 분석됩니다.

프로토콜별 세트(PPS)에는 다음 주요 프로토콜 위반 중 하나가 없는 FAS의 환자만 포함됩니다.

• 포함 기준이 충족되지 않음
• 제외 기준 충족
• IRB(Institutional Review Board)/EC(Ethics Committee)의 승인을 받지 않고 수행된 절차
• 받은 연구 스텐트(Nobori, Xience Prime 또는 ProKinetic) 없음
• 시술 중 측정된 최대 혈관 크기가 2.75mm 미만인 경우 공칭 크기가 3mm 미만인 스텐트만
• 두 번째 또는 후속 단계에 대해 무작위화된 것과는 다른 스텐트를 수신하여 여러 단계 절차를 진행합니다.

75세 이상의 환자 포함은 스위스 Canton St.Gallen의 지역 윤리 위원회에 의해 승인되지 않았으며, 결과적으로 > 75세는 Center Cantonal Hospital St. Gallen의 제외 기준에 추가되었습니다. 무작위로 할당된 스텐트를 받지 않았지만 연구 프로토콜에 따라 다른 연구 스텐트를 받은 환자는 받은 스텐트에 따라 포함되고 분석됩니다(프로토콜 분석에 따라).

인구 통계 및 기준선 특성

FAS를 사용하여 각 치료 부문에 대한 인구통계 및 기준선 데이터가 제공됩니다. 연속 변수는 평균, 표준 편차, 중앙값, 1사분위수 및 3사분위수로 표시됩니다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 표시됩니다. 연속 데이터의 비교는 비모수 Kruskal-Wallis 순위 합계 테스트를 사용하여 수행됩니다. 범주형 데이터의 비교는 각 셀의 예상 관측 수가 5를 초과하는 경우 카이 제곱 테스트를 사용하여 수행됩니다. 그렇지 않으면 Fisher의 정확 테스트가 적용됩니다.

주요 목표

현재 프라수그렐과 아스피린을 병용하는 DAPT(dual antiplatelet therapy)를 배경으로 직경 3.0mm 이상의 스텐트를 필요로 하는 환자의 안전성과 유효성에 대해 노보리 DES 스텐트가 Xience Prime DES 스텐트 대비 비열등성을 입증하는 것이 1차 목적이다. .

기본 끝점

1차 종료점은 24개월 이내에 관찰된 첫 번째 주요 심장 부작용(MACE)까지의 시간입니다. MACE는 심장사, 심근경색(MI) 및 표적혈관재생술(TVR)을 포함한 복합 종점입니다.

통계적 가설, 모델 및 분석 방법

통계적 가설

통계적 귀무가설은 Nobori DES가 미리 지정된 비열등성 마진(델타)을 사용할 때 절대 위험 차이 측면에서 24개월의 MACE 비율(pi)과 관련하여 Xience Prime DES보다 열등하다는 것입니다.

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= 델타

대체 가설은 Nobori DES의 효과가 위와 동일한 비열등성 마진을 사용하여 Xience Prime DES보다 비열등하다는 것입니다.

대립가설(HA) : pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

절대 위험 차이 3.8%의 비열등성 마진을 사용합니다. 샘플 크기 계산은 두 DES에 대한 BASKET-PROVE(BP) 시험에서 관찰된 바와 같이 Xience Prime 암의 MACE 비율을 7.6%로 가정하여 델타 = 3.8%를 기반으로 했습니다(Kaiser et al., 2010). 명시된 비열등성 마진은 Nobori DES 부문에서 이벤트의 50% 이상 초과를 열등한 것으로 간주합니다. 이 임계값은 LEADERS 시험의 임계값과 유사합니다(Windecker et al., 2008).

통계모델 및 분석방법

Nobori DES와 Xience Prime DES 사이의 24개월 MACE의 절대 위험 차이는 윌슨 점수의 연속성 보정 수정을 적용한 양측 95% 신뢰 구간(CI)을 사용하여 비열등성 마진과 비교됩니다. 방법(Newcombe, 1998). 절대 위험 차이의 95% CI의 상한이 델타를 초과하지 않는 경우 비열등성이 선언됩니다. 24개월 이내에 MACE의 확률이 계산되고 Kaplan-Meier 추정기를 사용하여 그래픽으로 시각화됩니다.

Cox Proportional Hazards(PH) 생존 분석을 사용하여 Nobori DES 대 Xience Prime DES의 위험 비율을 추정하여 비열등성이 확립될 수 있는 경우 우월성을 테스트할 수 있습니다. 모델은 "스텐트 유형" 요인(Nobori DES vs. Xience Prime DES)을 포함하고 변수 "center"에 따라 계층화됩니다. 위험 비율은 해당 95% CI로 표시됩니다.

비례 위험 가정은 1) 로그-로그 곡선을 통해 시각적으로, 2) 시간 의존성에 대한 Schoenfeld 잔차 테스트의 두 단계로 평가됩니다. 비비례적 위험의 경우 시간 독립적인 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 24개월 이내에 1차 종료점의 발생률을 이진 변수로 분석합니다.

0-12개월 및 12-24개월의 시간 간격에 대해 추가 랜드마크 분석이 수행됩니다. 요인 "스텐트 유형"과 시간 간격(0-12개월 대 12-24개월) 사이의 상호 작용 항을 포함하는 시간 계층 Cox PH 모델을 사용합니다. 상호 작용 항은 대수 우도 비율 테스트를 사용하여 상호 작용이 없다는 귀무 가설과 비교됩니다.

분석은 PPS에서 수행됩니다(민감도 분석 참조). 모든 테스트의 양측 유의 수준 알파는 0.05입니다.

데이터 및 결측값 처리

데이터는 잠재적인 극단 이상치에 대해 분석됩니다. 있는 경우 각 이상값을 조사합니다. 단, 임상적 원인을 배제할 수 있는 경우를 제외하고는 이상치를 분석에 포함한다. 마지막 후속 조치/마지막 접촉 날짜에서 관찰된 시간을 중도절단(오른쪽 중도절단)하여 후속 조치에 대한 손실이 Cox 비례 위험 모델에 통합될 수 있으므로 1차 종료점에 대해 누락된 값이 없습니다.

민감도 분석

S1: 모든 분석은 FAS에 대해 반복됩니다. 비열등성 분석의 경우 치료 의도 분석의 추정치가 덜 보수적이라는 점에 유의해야 합니다. 즉, 프로토콜별 분석의 추정치보다 비열등성을 확립할 가능성이 더 높습니다. 주요 프로토콜 위반.

S2: 일차 종료점에 대해 설명된 Cox PH 모델에서 로그 우도 비율 테스트를 사용하여 "스텐트 유형"과 "센터" 간의 상호 작용을 테스트합니다. 중요한 상호 작용은 센터 간 치료 효과의 차이를 의미합니다. 이것은 결과 해석에 중요한 치료 효과가 균질한지 여부를 결정할 것입니다.

S3: 비비례적 위험의 경우 0-12개월 및 0-24개월의 사전 지정된 기간 동안 로지스틱 회귀를 사용한 시간 독립적 분석이 수행됩니다.

하위 그룹 분석

다음 사전 지정된 하위 그룹에서 Nobori DES와 Xience Prime DES의 효과를 조사할 것입니다.

1. 당뇨병(예 대 아니오).
2. 급성 관상 동맥 증후군(ACS, ACS 대 안정 관상 동맥 질환).
3. 세그먼트당 스텐트 길이.
4. 3.0mm 미만의 스텐트를 하나 이상 받았습니다(예 대 아니오).
5. 하나 이상의 스텐트 세그먼트(예 대 아니오).
6. 이전의 심근경색(예 대 아니오).
7. 흡연 현재(예 대 아니오).
8. 성별(여성 대 남성)

요인 "스텐트 유형"과 위의 각 요인 간의 상호작용 항은 "스텐트 유형" 및 각 요인의 주요 효과와 함께 Cox 회귀 모델에 포함되며 다음을 사용하여 상호작용이 없다는 귀무가설과 비교됩니다. 대수우도비 검정. 유의한 상호 작용은 하위 그룹 간에 치료 효과가 다르다는 것을 의미합니다.

보조 목표

A1: 24개월 이내에 MACE 측면에서 ProKinetic BMS보다 Nobori DES의 우수성을 입증하기 위함입니다. 이 비교는 ProKinetic BMS를 추정 위약으로 사용하여 비열등성 분석(1차 목적)을 위한 내부 통제 역할도 합니다.

A2: Nobori DES와 ProKinetic BMS, Nobori DES와 Xience Prime DES를 후기 손상(12-24개월의 심장사, MI 및 스텐트 혈전증) 측면에서 비교합니다.

B: 추가 보조 종단점 측면에서 Nobori DES를 Xience Prime DES와 비교하고 Nobori DES를 ProKinetic BMS와 비교합니다.

C: 출혈 사건과 관련하여 안정 관상 동맥 질환(CAD) 대 급성 관상 동맥 증후군(ACS) 환자에서 프라수그렐과 아스피린을 병용한 DAPT의 안전성(또는 가능한 위해성)을 조사하기 위함입니다.

D: BASKET-PROVE(BP)를 사용한 역사적 비교자 코호트에서 사용된 바와 같이 아스피린 + 프라수그렐 대 아스피린 + 클로피도그렐을 사용한 DAPT의 효과를 평가하기 위함.

보조 종점

1. 기본 끝점의 구성 요소입니다.

   • 심장사

   • 심근경색(MI)

     • 모든 MI
     • 치명적이지 않은 MI

   • 표적 혈관 재생술(TVR)

     • 모든 TVR
     • 비 MI 관련 TVR
2. 심장사 및 비치명적 MI의 복합 안전 종점.

3. ARC 정의에 따른 스텐트 혈전증.

   • 명확한
   • 확실하거나 가능성이 있음
   • 확실한, 개연성 또는 가능한
4. 치명적 출혈을 포함한 주요 출혈, 즉 BARC >=3.
5. 모두 죽음을 초래합니다.
6. 순 임상적 이점 = 1차 평가변수 + 주요 출혈.

통계적 가설, 모델 및 분석 방법

[A1] Nobori DES 대 ProKinetic BMS: 24개월 이내의 MACE

통계적 귀무 가설은 MACE 측면에서 Nobori DES와 ProKinetic BMS 간에 차이가 없다는 것입니다. 요인 "스텐트 유형"을 포함하는 기본 종료점에 대해 설명된 Cox PH 모델은 이제 Nobori DES를 ProKinetic BMS와 비교합니다. 비례하지 않는 위험의 경우 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 24개월 이내에 MACE 발생률을 분석합니다.

[A2] Nobori DES 대 ProKinetic BMS 및 Nobori DES 대 Xience Prime DES: 지연 피해

통계적 귀무가설은 Nobori DES와 Prokinetic BMS 사이에 차이가 없으며, 후기 손상 측면에서 Nobori DES와 Xience Prime DES 사이에 차이가 없다는 것입니다. 1차 목표에 대해 설명된 바와 같이 Cox PH 모델, 랜드마크 분석 및 시간 계층 Cox PH 모델(시간 간격 0-12개월 및 12-24개월)을 종점 심장사에 대해 사용할 것입니다. 치명적이지 않은 MI 및 스텐트 혈전증. 비례 위험 가정의 평가는 1차 종료점에 대해 설명된 방법에 따라 수행됩니다. 비례하지 않는 위험의 경우 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 사건 발생률을 분석합니다.

[B] Nobori DES 대 ProKinetic BMS 및 Nobori DES 대 Xience Prime DES: 기타 이차 종점

통계적 귀무가설은 Nobori DES와 ProKinetic BMS, Nobori DES와 Xience Prime DES 간에 이차 평가변수 측면에서 차이가 없다는 것입니다. 모든 2차 종점 1-6은 "스텐트 유형" 요인을 포함하는 Cox PH 모델을 사용하여 분석하고 1차 종점에 대해 지정된 대로 24개월 내의 사건에 대해 "중심"에 따라 계층화합니다. 비례 위험 가정의 평가는 1차 종료점에 대해 설명된 방법에 따라 수행됩니다. 비례하지 않는 위험의 경우 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 사건 발생률을 분석합니다. 0-12개월 및 12-4개월에 랜드마크 분석이 수행됩니다. Kaplan-Meier 추정기를 사용하여 관심 이벤트의 절대 확률을 계산하고 그래픽으로 시각화합니다. 1차 종료점에 대해 지정된 하위 그룹 분석은 모든 2차 종료점에 대해 수행됩니다.

[C] 출혈 사건에 관한 안정적인 CAD 환자에서 프라수그렐과 아스피린을 병용한 DAPT의 안전성

이 분석을 위해 우리는 스텐트 유형(DES 대 BMS) 및 표시에 따라 4개의 하위 그룹을 생성합니다: 1) DES+Stable CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+Stable CAD 및 4) BMS+ACS. 종점 주요 출혈(BARC >=3), MACE(그 구성 요소 포함) 및 스텐트 혈전증(섹션 5.1의 정의 참조)은 Kaplan-Meier 곡선 및 위의 그룹을 4-레벨로 포함하는 Cox PH 모델을 사용하여 분석됩니다. 요인 "스텐트 유형별 적응증" 및 층화 요인 "중심". 따라서 a) DES-ACS와 DES-stable CAD, b) BMS-ACS와 BMS-stable CAD, c) DES-stable CAD와 BMS-stable CAD를 비교합니다. 비비례적 위험의 경우, 생존 분석은 24개월 및 12개월의 컷-오 포인트에서 주요 출혈 사건에 대한 시간 독립적인 로지스틱 회귀 분석으로 보완됩니다.

[D] prasugrel + aspirin 대 clopidogrel + aspirin의 DAPT에 관한 BP II와 BP의 비교

두 임상시험의 FAS(BP: 제시된 바와 같이 Kaiser 등(2010)에서:

비교 1

DES 환자(BP II)에서 프라수그렐과 아스피린을 병용한 DAPT(12개월 기간) 대 DES 환자(BP)에서 클로피도그렐과 아스피린을 병용한 DAPT(12개월 기간).

통계적 귀무 가설은 DES로 치료받은 환자에서 프라수그렐과 아스피린(BP II에서와 같이)을 사용한 DAPT 치료와 클로피도그렐과 아스피린(BP에서와 같이)을 사용한 DAPT 치료 사이에 주요 출혈 사건의 비율에 차이가 없다는 것입니다. 종점 주요 출혈(BARC >=3)은 BP II의 모든 DES 환자와 BP II의 모든 DES 환자 간에 비교됩니다.

Cox PH 모델을 사용하는 BP. 환자 모집단은 하나의 단일 무작위 시험이 아닌 두 개의 서로 다른 시험에서 나오기 때문에 혼재 효과에 대한 데이터의 균형을 맞추기 위해 성향 점수 가중 분석이 사용됩니다. 성향 점수 계산을 위한 예측 변수에는 잠재적 혼란 요인, 즉 치료에 영향을 미칠 수 있는 변수(시험에 의해 결정된 DAPT)와 결과(출혈 사건의 발생)(예: 연령, 성별, 체중, 신장)가 포함됩니다. 기능, 고혈압, 당뇨병, 이전 MI 등 출혈 위험에 대한 "DAPT"의 효과를 추정하기 위해 역 확률 가중치(Hernan & Robins, 2006)를 사용할 것입니다. Cox PH 모델은 "DAPT"(프라수그렐 대 클로피도그렐) 및 "적응증"(안정된 CAD 대 ACS)을 예측 변수로 포함합니다. 또한 모델은 DAPT 유형으로 인한 차이가 표시에 의존하는지 여부를 테스트하기 위해 "DAPT"와 "표시" 간의 상호 작용을 포함합니다. 해당 95% CI와 함께 위험 비율이 표시됩니다. BP II의 두 DES(Nobori 및 Xience Prime)가 출혈 사건, MACE 및 스텐트 혈전증과 관련하여 달라야 하는 경우 "스텐트 유형"도 예측 변수로 포함합니다(BP의 Cypher 및 Xience는 매우 유사함).

비교 2

BMS가 있는 안정적인 CAD 환자에서 프라수그렐 및 아스피린(1개월 기간)을 사용한 DAPT(BP II) 대 클로피도그렐 및 아스피린(12개월 기간)을 사용한 DAPT(BP).

통계적 귀무 가설은 BMS로 치료받은 안정적인 CAD 환자에서 프라수그렐과 아스피린(BP II에서와 같이)을 사용한 DAPT 치료와 클로피도그렐과 아스피린(BP에서와 같이) 사이에 주요 출혈 사건의 비율에 차이가 없다는 것입니다. 종점 주요 출혈(BARC >=3)은 Cox PH 모델을 사용하여 BP II의 BMS가 있는 안정적인 CAD 환자와 BP의 BMS가 있는 안정적인 CAD 환자 간에 비교됩니다. 비교 1에 관해서는 성향 점수 가중 분석이 수행되고 역 확률 가중이 출혈 위험에 대한 "DAPT"의 효과를 추정하는 데 사용됩니다. 해당 95% CI와 함께 위험 비율이 표시됩니다.

일반적인

비비례적 위험의 경우 생존 분석은 위험 비율 대신 승산비를 추정하는 12개월 및 24개월의 출혈 사건에 대한 시간 독립적인 로지스틱 회귀 분석으로 보완됩니다.

5.3 데이터 및 결측값 처리

데이터는 잠재적인 극단 이상치에 대해 분석됩니다. 있는 경우 각 이상값을 조사합니다. 단, 임상적 원인을 배제할 수 있는 경우를 제외하고는 이상치를 분석에 포함한다. 보조 끝점에 대한 값이 누락된 경우 사용 가능한 모든 값이 사용되며 누락된 값의 전가는 수행되지 않습니다.

참조

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: 역학 데이터에서 인과 관계 추정. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

카이저, C.; 갈라티우스, S.; Erne, P.; 에벌리, F.; 앨버, H.; 리클리, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; 베르텔, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: 큰 관상 동맥에서 약물 용출 대 베어 메탈 스텐트. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, R. G. 1998: 독립적 비율 사이의 차이에 대한 간격 추정: 11가지 방법의 비교. 의학 통계 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, PW; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; 렌크, K.; 이싱거, T.; 클라우스, V.; Eberli, F. et al. 2008: 생분해성 폴리머가 포함된 Biolimus 용출 스텐트 대 관상 동맥 혈관 재생술을 위한 내구성 폴리머가 포함된 Sirolimus 용출 스텐트(리더): 무작위 비열등성 시험. 랜싯 372(9644):1163-1173.

임상 관련성:

BPII의 결과는 시장에 출시된 최신 세대 스텐트의 성능에 대한 증거를 제공하고 모든 사람을 대상으로 현재 스텐트 디자인의 효능과 안전성에 대한 통찰력을 제공할 것입니다. 또한, BPII는 허혈성 및 출혈 종점 측면에서 아스피린 + 클로피도그렐과 비교하여 아스피린 및 프라수그렐을 사용한 DAPT의 성능을 평가할 것입니다. - 따라서 이러한 발견은 관상동맥 스텐트의 현재 사용, 의료 항혈소판 요법 및 후기 스텐트 혈전증의 가능한 원인에 대한 우리의 이해에 큰 영향을 미칠 것입니다.