Studio sulla sicurezza e l'efficacia che confronta 3 nuovi tipi di stent coronarici

Contesto e progettazione dello studio

Lo studio è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto che confronta la sicurezza e l'efficacia dello stent a rilascio di farmaco (DES) Nobori®, del DES Xience Prime® e dello stent metallico nudo (BMS) ProKinetic® in pazienti presso basso rischio di restenosi, vale a dire ricevere solo stent >=3,0 mm di diametro, sullo sfondo della contemporanea terapia antipiastrinica.

2289 pazienti sono stati reclutati in 8 centri in 5 paesi e randomizzati 2:1 a DES o BMS e 1:1 a entrambi i sottogruppi DES. La randomizzazione è stata stratificata in base al centro.

Set di dati di analisi

Il set di analisi completo (FAS) includerà tutti i pazienti randomizzati per i quali è stato ottenuto il consenso informato scritto. Ai pazienti che necessitavano di un PCI urgente è stato chiesto il consenso orale prima dell'intervento coronarico percutaneo (PCI) e successivamente il consenso informato scritto. Ciò significa che alcuni pazienti randomizzati hanno fornito il consenso informato orale ma non scritto. I pazienti che hanno dato il consenso informato orale e sono deceduti prima che fosse possibile ottenere il consenso informato scritto saranno inclusi nel FAS. Tutti gli altri pazienti senza consenso informato firmato saranno esclusi indipendentemente dal consenso informato orale. In accordo con il principio dell'intenzione di trattare tutti i pazienti saranno analizzati in base al gruppo di trattamento assegnato.

Il set per protocollo (PPS) includerà solo quei pazienti del FAS che non hanno avuto una delle seguenti principali violazioni del protocollo:

• criteri di inclusione non soddisfatti
• criteri di esclusione soddisfatti
• procedure eseguite che non sono state approvate dall'Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC)
• nessuno stent dello studio (Nobori, Xience Prime o ProKinetic) ricevuto
• solo stent < 3 mm nella dimensione nominale, a condizione che la dimensione massima del vaso misurata durante la procedura fosse < 2,75 mm
• sottoposto a procedura in più fasi con uno stent ricevuto diverso da quello randomizzato per la seconda o successiva fase.

L'inclusione di pazienti di età superiore a 75 anni non è stata approvata dal comitato etico locale del Canton San Gallo, Svizzera, e di conseguenza, l'età > 75 anni è stata aggiunta ai criteri di esclusione per il centro Cantonal Hospital St. Gallen. I pazienti che non hanno ricevuto lo stent assegnato in modo casuale, ma un altro stent dello studio secondo il protocollo dello studio, saranno inclusi e analizzati in base allo stent ricevuto (analisi per protocollo).

Caratteristiche demografiche e di riferimento

I dati demografici e di riferimento saranno presentati per ciascun braccio di trattamento utilizzando il FAS. Le variabili continue saranno presentate come media, deviazione standard, mediana, 1° e 3° quartile. Le variabili categoriali saranno presentate come frequenze e percentuali. I confronti di dati continui saranno effettuati utilizzando un test non parametrico della somma dei ranghi di Kruskal-Wallis. I confronti dei dati categorici verranno eseguiti utilizzando un test del chi quadrato se il numero atteso di osservazioni in ciascuna cella supera 5, altrimenti verrà applicato il test esatto di Fisher.

Obiettivo primario

L'obiettivo primario è dimostrare la non inferiorità dello stent Nobori DES rispetto allo stent Xience Prime DES in termini di sicurezza ed efficacia nei pazienti che richiedono stent >=3,0 mm di diametro sullo sfondo della contemporanea doppia terapia antipiastrinica (DAPT) con prasugrel e aspirina .

Endpoint primario

L'endpoint primario è il tempo al primo evento cardiaco avverso maggiore (MACE) osservato entro 24 mesi. MACE è un endpoint composito che include morte cardiaca, infarto del miocardio (MI) e rivascolarizzazione del vaso bersaglio (TVR).

Ipotesi statistica, modello e metodo di analisi

Ipotesi statistica

L'ipotesi statistica nulla è che Nobori DES sia inferiore a Xience Prime DES per quanto riguarda il tasso MACE (pi) a 24 mesi quando si utilizza un margine di non inferiorità prespecificato (delta), in termini di differenza di rischio assoluto:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

L'ipotesi alternativa è che l'e etto di Nobori DES non sia inferiore a Xience Prime DES utilizzando lo stesso margine di non inferiorità di cui sopra.

ipotesi alternativa (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Useremo un margine di non inferiorità del 3,8% della differenza di rischio assoluto. Il calcolo della dimensione del campione si è basato su delta = 3,8%, ipotizzando un tasso di MACE nel braccio Xience Prime del 7,6%, come osservato nello studio BASKET-PROVE (BP), per entrambi i DES (Kaiser et al., 2010). Il margine di non inferiorità dichiarato considera inferiore un eccesso relativo di eventi pari o superiore al 50% nel braccio Nobori DES. Questa soglia è simile a quella dello studio LEADERS (Windecker et al., 2008).

Modello statistico e metodo di analisi

La differenza di rischio assoluto di MACE a 24 mesi tra il DES Nobori e il DES Xience Prime sarà confrontata con il margine di non inferiorità, utilizzando un intervallo di confidenza (CI) bilaterale al 95% applicando una modifica corretta per la continuità del punteggio di Wilson metodo (Newcombe, 1998). La non inferiorità sarà dichiarata se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% della differenza di rischio assoluto non supera il delta. La probabilità di MACE entro 24 mesi sarà calcolata e visualizzata graficamente utilizzando lo stimatore di Kaplan-Meier.

Stimeremo l'hazard ratio del DES Nobori rispetto al DES Xience Prime utilizzando l'analisi di sopravvivenza dei rischi proporzionali (PH) di Cox, consentendo di testare la superiorità se è possibile stabilire la non inferiorità. Il modello conterrà il fattore "tipo di stent" (Nobori DES vs. Xience Prime DES) e sarà stratificato in base alla variabile "centro". I rapporti di rischio saranno presentati con il corrispondente 95 % CI.

L'ipotesi dei rischi proporzionali sarà valutata in due fasi: 1) Visivamente attraverso curve log-log e 2) Test dei residui di Schoenfeld per la dipendenza dal tempo. In caso di rischi non proporzionali verrà utilizzato un modello di regressione logistica indipendente dal tempo per analizzare l'incidenza dell'endpoint primario entro 24 mesi come variabile binaria.

Verrà eseguita un'ulteriore analisi dei punti di riferimento per gli intervalli di tempo 0-12 mesi e 12-24 mesi. Useremo un modello di Cox PH stratificato nel tempo, includendo un termine di interazione tra il fattore "tipo di stent" e l'intervallo di tempo (0-12 vs. 12-24 mesi). Il termine di interazione sarà confrontato con l'ipotesi nulla di non interazione utilizzando un test del rapporto di verosimiglianza logaritmica.

Le analisi vengono eseguite sul PPS (ma vedi analisi di sensitività). Tutti i test avranno un livello di significatività bilaterale, alfa, di 0,05.

Gestione dei dati e dei valori mancanti

I dati saranno analizzati per potenziali outlier estremi. Se presente, ogni valore anomalo sarà indagato. Tuttavia, i valori anomali saranno inclusi nell'analisi, a meno che non sia possibile escludere una causa clinica. Non ci saranno valori mancanti per l'endpoint primario poiché le perdite al follow-up possono essere incorporate nei modelli di rischi proporzionali di Cox censurando il tempo osservato alla data dell'ultimo follow-up/ultimo contatto (censura corretta).

Analisi di sensibilità

S1: Tutte le analisi verranno ripetute per il FAS. È importante notare che per le analisi di non inferiorità, le stime delle analisi per intenzione al trattamento sono meno prudenti, cioè hanno maggiori probabilità di stabilire la non inferiorità rispetto a quelle delle analisi per protocollo, poiché le differenze possono essere sfumate includendo pazienti con gravi violazioni del protocollo.

S2: Nel modello Cox PH descritto per l'endpoint primario, verificheremo un'interazione tra "tipo di stent" e "centro" utilizzando un test del rapporto di verosimiglianza logaritmica. Un'interazione significativa significa differenze nell'effetto del trattamento tra i centri. Ciò determinerà se l'effetto del trattamento è stato omogeneo, il che è importante per l'interpretazione dei risultati.

S3: In caso di rischi non proporzionali, verranno eseguite analisi indipendenti dal tempo utilizzando la regressione logistica per i periodi di tempo prespecificati 0-12 mesi e 0-24 mesi.

Analisi dei sottogruppi

Analizzeremo l'effetto di Nobori DES rispetto a Xience Prime DES nei seguenti sottogruppi prespecificati:

1. Diabete (sì contro no).
2. Sindrome coronarica acuta (ACS, ACS vs malattia coronarica stabile).
3. Lunghezza dello stent per segmento.
4. Ricevuto almeno uno stent <3,0 mm (sì contro no).
5. Più di un segmento stent (sì contro no).
6. Pregresso infarto miocardico (sì contro no).
7. Corrente di fumo (sì contro no).
8. Genere (femmina vs. maschio)

I termini di interazione tra il fattore "tipo di stent" e ciascuno dei suddetti fattori saranno inclusi nel modello di regressione di Cox, insieme ai principali effetti del "tipo di stent" e del rispettivo fattore, e confrontati con l'ipotesi nulla di non interazione utilizzando un test del rapporto di verosimiglianza logaritmica. Un'interazione significativa significa che l'effetto del trattamento differisce tra i sottogruppi.

Obiettivi secondari

A1: Dimostrare la superiorità del Nobori DES rispetto al ProKinetic BMS in termini di MACE entro 24 mesi. Questo confronto fungerà anche da controllo interno per l'analisi di non inferiorità (obiettivo primario), con il ProKinetic BMS come placebo putativo.

A2: Confrontare il Nobori DES con il ProKinetic BMS e il Nobori DES con il Xience Prime DES in termini di danno tardivo (morte cardiaca, IM e trombosi dello stent dal mese 12-24).

B: Confrontare il DES Nobori con il DES Xience Prime e il DES Nobori con il BMS ProKinetic in termini di endpoint secondari aggiuntivi.

C: Indagare la sicurezza - o il possibile danno - della DAPT con prasugrel e aspirina in pazienti con malattia coronarica stabile (CAD) rispetto a sindromi coronariche acute (ACS) per quanto riguarda gli eventi emorragici.

D: Per valutare l'effetto di DAPT con aspirina più prasugrel rispetto a aspirina più clopidogrel come utilizzato in una coorte di confronto storica con BASKET-PROVE (BP).

Endpoint secondari

1. Componenti dell'endpoint primario.

   • Morte cardiaca

   • Infarto del miocardio (MI)

     • Qualsiasi MI
     • IM non fatale

   • Rivascolarizzazione del vaso target (TVR)

     • Qualsiasi TVR
     • TVR non correlata all'IM
2. Endpoint di sicurezza composito di morte cardiaca e IM non fatale.

3. Trombosi dello stent secondo le definizioni ARC.

   • Definito
   • Definito o probabile
   • Definito, probabile o possibile
4. Sanguinamento maggiore incluso sanguinamento fatale, cioè BARC >=3.
5. Tutti causano la morte.
6. Beneficio clinico netto = Endpoint primario più sanguinamento maggiore.

Ipotesi statistica, modello e metodo di analisi

[A1] Nobori DES vs ProKinetic BMS: MACE entro 24 mesi

L'ipotesi statistica nulla è che non vi sia alcuna differenza tra Nobori DES e ProKinetic BMS in termini di MACE. Il modello Cox PH descritto per l'endpoint primario che include il fattore "tipo di stent" confronta ora Nobori DES con ProKinetic BMS. In caso di rischi non proporzionali verrà utilizzato un modello di regressione logistica per analizzare l'incidenza di MACE entro 24 mesi.

[A2] Nobori DES rispetto a ProKinetic BMS e Nobori DES rispetto a Xience Prime DES: danno tardivo

L'ipotesi statistica nulla è che non ci sia alcuna differenza tra Nobori DES e Prokinetic BMS, e nessuna differenza tra Nobori DES e Xience Prime DES in termini di danno tardivo. Utilizzeremo un modello di Cox PH, analisi dei punti di riferimento e un modello di Cox PH stratificato nel tempo (per gli intervalli di tempo 0-12 mesi e 12-24 mesi), come descritto in per l'obiettivo primario, per gli endpoint morte cardiaca, IM non fatale e trombosi dello stent. La valutazione dell'ipotesi di rischi proporzionali sarà eseguita secondo il metodo descritto per l'endpoint primario. In caso di pericoli non proporzionali, verranno utilizzati modelli di regressione logistica per analizzare l'incidenza degli eventi.

[B] Nobori DES rispetto a ProKinetic BMS e Nobori DES rispetto a Xience Prime DES: altri endpoint secondari

L'ipotesi statistica nulla è che non vi sia alcuna differenza tra Nobori DES e ProKinetic BMS e Nobori DES e Xience Prime DES in termini di endpoint secondari. Tutti gli endpoint secondari 1-6 saranno analizzati utilizzando i modelli Cox PH incluso il fattore "tipo di stent" e stratificati in base al "centro" per gli eventi entro 24 mesi, come specificato per l'endpoint primario. La valutazione dell'ipotesi di rischi proporzionali sarà eseguita secondo il metodo descritto per l'endpoint primario. In caso di pericoli non proporzionali, verranno utilizzati modelli di regressione logistica per analizzare l'incidenza degli eventi. Saranno eseguite analisi di riferimento a 0-12 e 12-4 mesi. Le probabilità assolute dell'evento di interesse saranno calcolate e visualizzate graficamente utilizzando lo stimatore di Kaplan-Meier. Le analisi dei sottogruppi specificate per l'endpoint primario verranno eseguite per tutti gli endpoint secondari.

[C] Sicurezza della DAPT con prasugrel e aspirina in pazienti con CAD stabile per quanto riguarda gli eventi emorragici

Per questa analisi genereremo quattro sottogruppi in base al tipo di stent (DES vs. BMS) e all'indicazione: 1) DES+Stable CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+Stable CAD e 4) BMS+ACS. Gli endpoint sanguinamento maggiore (BARC>=3), MACE (inclusi i suoi componenti) e trombosi dello stent (vedere le definizioni nella Sezione 5.1) saranno analizzati utilizzando le curve di Kaplan-Meier e un modello Cox PH che include i gruppi di cui sopra come livello 4 fattore "indicazione per tipo di stent" e il fattore di stratificazione "centro". Pertanto, effettueremo i seguenti confronti: a) DES-ACS rispetto a CAD stabile con DES, b) BMS-ACS rispetto a CAD stabile con BMS e c) CAD stabile con DES rispetto a CAD stabile con BMS. In caso di rischi non proporzionali, l'analisi di sopravvivenza sarà integrata da un'analisi di regressione logistica indipendente dal tempo sugli eventi di sanguinamento maggiore a 24 mesi ea un punto limite di 12 mesi.

[D] Confronto tra BP II e BP per quanto riguarda DAPT con prasugrel più aspirina rispetto a clopidogrel più aspirina

Verranno effettuati due confronti separati tra gli studi in termini di eventi di sanguinamento maggiore (BARC >=3), MACE (compresi i suoi componenti) e trombosi dello stent (vedere le definizioni nella Sezione 5.1), utilizzando il FAS di entrambi gli studi (BP: come presentato in Kaiser et al.(2010)):

Confronto 1

DAPT (durata 12 mesi) con prasugrel e aspirina nei pazienti con DES (BP II) rispetto a DAPT (durata 12 mesi) con clopidogrel e aspirina nei pazienti con DES (BP).

L'ipotesi statistica nulla è che non vi siano differenze nei tassi di eventi di sanguinamento maggiore tra il trattamento con DAPT con prasugrel più aspirina (come nella BP II) rispetto a clopidogrel più aspirina (come nella BP) nei pazienti trattati con DES. L'endpoint sanguinamento maggiore (BARC >=3) verrà confrontato tra tutti i pazienti con DES in BP II e tutti i pazienti con DES in

BP utilizzando un modello di Cox PH. Poiché le popolazioni di pazienti provengono da due studi diversi anziché da un singolo studio randomizzato, verrà utilizzata un'analisi ponderata del punteggio di propensione per bilanciare i dati per gli effetti confondenti. I predittori per il calcolo dei punteggi di propensione includeranno potenziali fattori confondenti, ovvero variabili che possono influenzare il trattamento (DAPT come determinato dallo studio) e l'esito (occorrenza di eventi emorragici) quali: età, sesso, peso corporeo, funzionale, ipertensione, diabete, pregresso infarto del miocardio, ecc. Useremo la ponderazione della probabilità inversa (Hernan & Robins, 2006) per stimare l'e etto di "DAPT" sul rischio di sanguinamento. Il modello Cox PH includerà "DAPT" (prasugrel vs. clopidogrel) e "indicazione" (CAD stabile vs. ACS) come predittori. Inoltre, il modello includerà l'interazione tra "DAPT" e "indicazione", per verificare se la differenza dovuta al tipo di DAPT dipende dall'indicazione. Saranno presentati i rapporti di rischio insieme al corrispondente IC al 95%. Se i due DES in BP II (Nobori e Xience Prime) dovessero differire per eventi emorragici, MACE e trombosi dello stent, includeremo anche il "tipo di stent" come predittore (Cypher e Xience in BP erano molto simili).

Confronto 2

DAPT con prasugrel e aspirina (durata 1 mese) (BP II) rispetto a DAPT con clopidogrel e aspirina (durata 12 mesi) (BP) in pazienti CAD stabili con BMS.

L'ipotesi statistica nulla è che non vi siano differenze nei tassi di eventi di sanguinamento maggiore tra il trattamento con DAPT con prasugrel più aspirina (come nella BP II) rispetto a clopidogrel più aspirina (come nella BP) nei pazienti con CAD stabile trattati con BMS. L'endpoint sanguinamento maggiore (BARC >=3) sarà confrontato tra pazienti CAD stabili con BMS da BP II e pazienti CAD stabili con BMS da BP utilizzando un modello Cox PH. Per quanto riguarda il confronto 1, verrà eseguita un'analisi ponderata del punteggio di propensione e una ponderazione della probabilità inversa utilizzata per stimare l'effetto di "DAPT" sul rischio di sanguinamento. Saranno presentati i rapporti di rischio insieme al corrispondente IC al 95%.

Generale

In caso di rischi non proporzionali, l'analisi di sopravvivenza sarà integrata da un'analisi di regressione logistica indipendente dal tempo sugli eventi di sanguinamento a 12 e 24 mesi, stimando gli odds ratio anziché gli hazard ratio.

5.3 Gestione dei dati e valori mancanti

I dati saranno analizzati per potenziali outlier estremi. Se presente, ogni valore anomalo sarà indagato. Tuttavia, i valori anomali saranno inclusi nell'analisi, a meno che non sia possibile escludere una causa clinica. In caso di valori mancanti per gli endpoint secondari, verranno utilizzati tutti i valori disponibili e non verrà eseguita alcuna imputazione dei valori mancanti.

Riferimenti

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Stima degli effetti causali dai dati epidemiologici. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galazio, S.; Ernesto, P.; Eberli, F.; Alberto, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: stent a rilascio di farmaco contro stent di metallo nudo nelle grandi arterie coronarie. Giornale di medicina del New England 363:2310-2319.

Newcombe, RG 1998: Stima dell'intervallo per la differenza tra proporzioni indipendenti: confronto di undici metodi. Statistiche in medicina 17: 873-890.

Windecker, S.; Serruys, PW; Wandel, S.; Buszmann, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. et al. 2008: stent a rilascio di biolimus con polimero biodegradabile rispetto a stent a rilascio di sirolimus con polimero durevole per la rivascolarizzazione coronarica (leader): uno studio randomizzato di non inferiorità. The Lancet 372(9644):1163-1173.

Rilevanza clinica:

I risultati di BPII forniranno prove delle prestazioni degli stent di ultima generazione sul mercato nella pratica quotidiana e approfondimenti sull'efficacia e la sicurezza degli attuali design di stent in una popolazione di tutti i partecipanti. Inoltre, BPII valuterà le prestazioni della DAPT con aspirina e prasugrel rispetto all'aspirina più clopidogrel in termini di endpoint ischemici e di sanguinamento. - Pertanto, questi risultati dovrebbero avere un impatto importante sull'uso corrente di stent coronarici, sui regimi di terapia medica antipiastrinica e sulla nostra comprensione delle possibili ragioni della trombosi tardiva dello stent.