Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid waarin 3 nieuwe typen coronaire stents worden vergeleken

Achtergrond en studieontwerp

De studie is een multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, open-label studie waarin de veiligheid en werkzaamheid van de Nobori® drug-eluting stent (DES), de Xience Prime® DES en de ProKinetic® bare-metal stent (BMS) worden vergeleken bij patiënten met laag risico op restenose, d.w.z. alleen het ontvangen van stents >=3,0 mm diameter, tegen de achtergrond van hedendaagse plaatjesaggregatieremmende therapie.

2289 patiënten werden gerekruteerd in 8 centra in 5 landen en 2:1 gerandomiseerd naar DES of BMS, en 1:1 naar een van de DES-subgroepen. Randomisatie was gestratificeerd volgens centrum.

Analyse datasets

De volledige analyseset (FAS) omvat alle gerandomiseerde patiënten van wie schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen. Patiënten die een dringende PCI nodig hadden, werd voorafgaand aan de percutane coronaire interventie (PCI) om mondelinge toestemming gevraagd en daarna om schriftelijke geïnformeerde toestemming. Dit betekent dat sommige gerandomiseerde patiënten mondelinge maar geen schriftelijke geïnformeerde toestemming gaven. Patiënten die mondeling geïnformeerde toestemming hebben gegeven en zijn overleden voordat schriftelijke geïnformeerde toestemming kon worden verkregen, worden opgenomen in het FAS. Alle andere patiënten zonder ondertekende geïnformeerde toestemming worden uitgesloten, ongeacht de mondelinge geïnformeerde toestemming. In overeenstemming met het intention-to-treat-principe worden alle patiënten geanalyseerd volgens de toegewezen behandelgroep.

De per-protocol set (PPS) omvat alleen die patiënten van de FAS die geen van de volgende belangrijke protocolovertredingen hadden:

• opnamecriteria niet gehaald
• uitsluitingscriteria voldaan
• uitgevoerde procedures die niet zijn goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB)/Ethische Commissie (EC)
• geen onderzoeksstent (Nobori,Xience Prime of ProKinetic) ontvangen
• alleen stents < 3 mm in nominale maat, op voorwaarde dat de maximale vaatmaat gemeten tijdens de procedure < 2,75 mm was
• een procedure met meerdere stappen ondergaan met een andere stent ontvangen dan gerandomiseerd voor de tweede of volgende stap.

Inclusie van patiënten ouder dan 75 jaar werd niet goedgekeurd door de lokale ethische commissie van het kanton St.Gallen, Zwitserland, en bijgevolg werd leeftijd > 75 jaar toegevoegd aan de uitsluitingscriteria voor het centrum Kantonziekenhuis St. Gallen. Patiënten die niet de willekeurig toegewezen stent hebben gekregen, maar een andere onderzoeksstent volgens het onderzoeksprotocol, zullen worden geïncludeerd en geanalyseerd volgens de ontvangen stent (per protocolanalyse).

Demografische en basislijnkenmerken

Demografische en uitgangsgegevens zullen voor elke behandelingsarm worden gepresenteerd met behulp van de FAS. Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, 1e en 3e kwartiel. Categorische variabelen worden gepresenteerd als frequenties en percentages. Vergelijkingen van continue gegevens zullen worden gedaan met behulp van een niet-parametrische Kruskal-Wallis rangsomtoets. Vergelijkingen van categorische gegevens worden gedaan met behulp van een chi-kwadraattoets als het verwachte aantal waarnemingen in elke cel groter is dan 5 - anders wordt Fisher's exact-toets toegepast.

Hoofddoel

Het primaire doel is om de non-inferioriteit van de Nobori DES-stent ten opzichte van de Xience Prime DES-stent aan te tonen op het gebied van veiligheid en werkzaamheid bij patiënten die stents >=3,0 mm in diameter nodig hebben tegen de achtergrond van hedendaagse duale plaatjesaggregatieremmende therapie (DAPT) met prasugrel en aspirine .

Primair eindpunt

Het primaire eindpunt is de tijd tot het eerste ernstige nadelige cardiale gebeurtenis (MACE) die binnen 24 maanden wordt waargenomen. MACE is een samengesteld eindpunt dat hartdood, myocardinfarct (MI) en target-vessel revascularization (TVR) omvat.

Statistische hypothese, model en analysemethode

Statistische hypothese

De statistische nulhypothese is dat Nobori DES inferieur is aan Xience Prime DES met betrekking tot het MACE-percentage (pi) na 24 maanden bij gebruik van een vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsmarge (delta), in termen van absoluut risicoverschil:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

De alternatieve hypothese is dat het e ect van Nobori DES non-inferieur is aan Xience Prime DES met dezelfde non-inferioriteitsmarge als hierboven.

alternatieve hypothese (HA) : pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

We zullen een non-inferioriteitsmarge gebruiken van 3,8% absoluut risicoverschil. De berekening van de steekproefomvang was gebaseerd op delta = 3,8%, uitgaande van een MACE-percentage in de Xience Prime-arm van 7,6%, zoals waargenomen in de BASKET-PROVE (BP)-studie, voor beide DES (Kaiser et al., 2010). De vermelde non-inferioriteitsmarge beschouwt een relatieve overmaat van gebeurtenissen van 50% of meer in de Nobori DES-arm als inferieur. Deze drempel is vergelijkbaar met die van de LEADERS-studie (Windecker et al., 2008).

Statistisch model en analysemethode

Het absolute risicoverschil van MACE na 24 maanden tussen de Nobori DES en de Xience Prime DES zal worden vergeleken met de non-inferioriteitsmarge, gebruikmakend van een tweezijdig 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) waarbij een voor continuïteit gecorrigeerde modificatie van de Wilson-score wordt toegepast methode (Newcombe, 1998). Non-inferioriteit wordt verklaard als de bovengrens van het 95%-BI van het absolute risicoverschil delta niet overschrijdt. De kans op MACE binnen 24 maanden wordt berekend en grafisch gevisualiseerd met behulp van de Kaplan-Meier schatter.

We zullen de hazard ratio van de Nobori DES versus de Xience Prime DES schatten met behulp van Cox proportionele gevaren (PH) overlevingsanalyse, waardoor kan worden getest op superioriteit als non-inferioriteit kan worden vastgesteld. Het model bevat de factor "stenttype" (Nobori DES vs. Xience Prime DES) en wordt gestratificeerd volgens de variabele "midden". Hazardratio's worden weergegeven met het overeenkomstige 95%-BI.

De aanname van proportionele gevaren zal in twee stappen worden beoordeeld: 1) Visueel door middel van log-log-curven en 2) Testen van Schoenfeld's residuen op tijdsafhankelijkheid. In het geval van niet-proportionele risico's zal een tijdonafhankelijk logistisch regressiemodel worden gebruikt om de incidentie van het primaire eindpunt binnen 24 maanden als binaire variabele te analyseren.

Er zal een aanvullende mijlpaalanalyse worden uitgevoerd voor de tijdsintervallen 0-12 maanden en 12-24 maanden. We zullen een in de tijd gestratificeerd Cox PH-model gebruiken, inclusief een interactieterm tussen de factor "stenttype" en tijdsinterval (0-12 vs. 12-24 maanden). De interactieterm zal worden vergeleken met de nulhypothese van geen interactie met behulp van een log-likelihood ratio-test.

De analyses worden uitgevoerd op het PPS (maar zie gevoeligheidsanalyses). Alle tests hebben een tweezijdig significantieniveau, alfa, van 0,05.

Omgaan met gegevens en ontbrekende waarden

De gegevens worden geanalyseerd op mogelijke extreme uitschieters. Indien aanwezig wordt elke uitbijter onderzocht. Uitschieters worden wel meegenomen in de analyse, behalve als een klinische oorzaak kan worden uitgesloten. Er zullen geen ontbrekende waarden zijn voor het primaire eindpunt, aangezien verliezen voor follow-up kunnen worden opgenomen in de Cox-modellen voor proportionele risico's door de tijd te censureren die is waargenomen bij de laatste follow-up/laatste contactdatum (rechter censurering).

Gevoeligheidsanalyses

S1: Alle analyses worden herhaald voor de FAS. Het is belangrijk op te merken dat voor non-inferioriteitsanalyses schattingen van intention-to-treat-analyses minder conservatief zijn, d.w.z. dat de kans groter is dat ze non-inferioriteit vaststellen dan die van per-protocol-analyses, aangezien verschillen kunnen vervagen door patiënten met grote protocolschendingen.

S2: In het Cox PH-model beschreven voor het primaire eindpunt, zullen we testen op een interactie tussen "stenttype" en "centrum" met behulp van een log-likelihood ratio-test. Een significante interactie betekent verschillen in behandeleffect tussen centra. Dit zal bepalen of het behandeleffect homogeen was, wat belangrijk is voor de interpretatie van resultaten.

S3: In het geval van niet-proportionele risico's worden tijdonafhankelijke analyses met behulp van logistische regressie uitgevoerd voor de vooraf gespecificeerde tijdsperioden 0-12 maanden en 0-24 maanden.

Subgroepanalyses

We zullen het effect van Nobori DES versus Xience Prime DES onderzoeken in de volgende vooraf gespecificeerde subgroepen:

1. Diabetes (ja vs. nee).
2. Acuut coronair syndroom (ACS, ACS vs. stabiele coronaire hartziekte).
3. Stentlengte per segment.
4. Ten minste één stent <3,0 mm ontvangen (ja vs. nee).
5. Meer dan één gestent segment (ja vs. nee).
6. Eerder myocardinfarct (ja vs. nee).
7. Rookstroom (ja vs. nee).
8. Geslacht (vrouw versus man)

Interactietermen tussen de factor "stenttype" en elk van de bovenstaande factoren zullen worden opgenomen in het Cox-regressiemodel, samen met de belangrijkste effecten van "stenttype" en de respectieve factor, en vergeleken met de nulhypothese van geen interactie met behulp van een log-likelihood ratio test. Een significante interactie betekent dat het effect van behandeling verschilt tussen subgroepen.

Secundaire doelstellingen

A1: Binnen 24 maanden aantonen dat de Nobori DES superieur is aan de ProKinetic BMS in termen van MACE. Deze vergelijking zal ook fungeren als een interne controle voor de non-inferioriteitsanalyse (primaire doelstelling), met de ProKinetic BMS als een vermeende placebo.

A2: Om de Nobori DES te vergelijken met de ProKinetic BMS, en de Nobori DES met de Xience Prime DES in termen van late schade (hartdood, MI en stenttrombose van maand 12-24).

B: Om de Nobori DES te vergelijken met de Xience Prime DES, en de Nobori DES met de ProKinetic BMS in termen van aanvullende secundaire eindpunten.

C: Om de veiligheid - of mogelijke schade - van DAPT met prasugrel en aspirine te onderzoeken bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte (CAD) versus acute coronaire syndromen (ACS) met betrekking tot bloedingen.

D: Om het effect te beoordelen van DAPT met aspirine plus prasugrel versus aspirine plus clopidogrel zoals gebruikt in een historisch comparatorcohort met BASKET-PROVE (BP).

Secundaire eindpunten

1. Componenten van het primaire eindpunt.

   • Cardiale dood

   • Myocardinfarct (MI)

     • Elke MI
     • Niet-fatale MI

   • Revascularisatie van doelvaten (TVR)

     • Elke TVR
     • Niet-MI-gerelateerde TVR
2. Samengesteld veiligheidseindpunt van hartdood en niet-fataal MI.

3. Stenttrombose volgens ARC-definities.

   • definitief
   • Zeker of waarschijnlijk
   • Zeker, waarschijnlijk of mogelijk
4. Ernstige bloeding inclusief fatale bloeding, d.w.z. BARC >=3.
5. Allemaal doodsoorzaak.
6. Netto klinisch voordeel = primair eindpunt plus ernstige bloeding.

Statistische hypothese, model en analysemethode

[A1] Nobori DES versus ProKinetic BMS: MACE binnen 24 maanden

De statistische nulhypothese is dat er geen verschil is tussen Nobori DES en ProKinetic BMS in termen van MACE. Het Cox PH-model beschreven voor het primaire eindpunt dat de factor "stenttype" bevat, vergelijkt nu Nobori DES met ProKinetic BMS. In het geval van niet-proportionele risico's zal een logistisch regressiemodel worden gebruikt om de incidentie van MACE binnen 24 maanden te analyseren.

[A2] Nobori DES versus ProKinetic BMS en Nobori DES versus Xience Prime DES: late schade

De statistische nulhypothese is dat er geen verschil is tussen Nobori DES en Prokinetic BMS, en geen verschil tussen Nobori DES versus Xience Prime DES in termen van late schade. We gebruiken een Cox PH-model, oriëntatiepuntanalyse en een tijdgestratificeerd Cox PH-model (voor de tijdsintervallen 0-12 maanden en 12-24 maanden), zoals beschreven in voor het primaire doel, voor de eindpunten hartdood, niet-fataal MI en stenttrombose. Beoordeling van de aanname van proportionele gevaren zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de methode beschreven voor het primaire eindpunt. In het geval van niet-proportionele risico's zullen logistische regressiemodellen worden gebruikt om de incidentie van gebeurtenissen te analyseren.

[B] Nobori DES versus ProKinetic BMS en Nobori DES versus Xience Prime DES: andere secundaire eindpunten

De statistische nulhypothese is dat er geen verschil is tussen Nobori DES en ProKinetic BMS, en Nobori DES en Xience Prime DES in termen van secundaire eindpunten. Alle secundaire eindpunten 1-6 zullen worden geanalyseerd met behulp van Cox PH-modellen, inclusief de factor "stenttype" en gestratificeerd volgens "centrum" voor gebeurtenissen binnen 24 maanden - zoals gespecificeerd voor het primaire eindpunt. Beoordeling van de aanname van proportionele gevaren zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de methode beschreven voor het primaire eindpunt. In het geval van niet-proportionele risico's zullen logistische regressiemodellen worden gebruikt om de incidentie van gebeurtenissen te analyseren. Landmark-analyses op 0-12 en 12-4 maanden zullen worden uitgevoerd. Absolute waarschijnlijkheden van de gebeurtenis van belang zullen worden berekend en grafisch worden gevisualiseerd met behulp van de Kaplan-Meier-schatter. Subgroepanalyses zoals gespecificeerd voor het primaire eindpunt worden uitgevoerd voor alle secundaire eindpunten.

[C] Veiligheid van DAPT met prasugrel en aspirine bij patiënten met stabiele CAD met betrekking tot bloedingen

Voor deze analyse zullen we vier subgroepen genereren op basis van stenttype (DES vs. BMS) en indicatie: 1) DES+Stable CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+Stable CAD en 4) BMS+ACS. De eindpunten ernstige bloeding (BARC >=3), MACE (inclusief zijn componenten) en stenttrombose (zie definities in paragraaf 5.1) zullen worden geanalyseerd met behulp van Kaplan-Meier-curven en een Cox PH-model met de bovenstaande groepen als de 4-niveaus factor "indicatie per stenttype" en de stratificerende factor "centrum". Daarbij zullen we de volgende vergelijkingen maken: a) DES-ACS versus DES-stabiele CAD, b) BMS-ACS versus BMS-stabiele CAD, en c) DES-stabiele CAD versus BMS-stabiele CAD. In het geval van niet-proportionele risico's zal de overlevingsanalyse worden aangevuld met een tijdonafhankelijke logistische regressieanalyse van ernstige bloedingen na 24 maanden en bij een afkappunt van 12 maanden.

[D] Vergelijking tussen BP II en BP met betrekking tot DAPT met prasugrel plus aspirine versus clopidogrel plus aspirine

Er zullen twee afzonderlijke vergelijkingen tussen onderzoeken worden gemaakt in termen van ernstige bloedingen (BARC >=3), MACE (inclusief de componenten ervan) en stenttrombose (zie definities in paragraaf 5.1), met behulp van de FAS van beide onderzoeken (BP: zoals gepresenteerd in Kaiser et al. (2010)):

Vergelijking 1

DAPT (duur van 12 maanden) met prasugrel en aspirine bij DES-patiënten (BP II) versus DAPT (duur van 12 maanden) met clopidogrel en aspirine bij DES-patiënten (BP).

De statistische nulhypothese is dat er geen verschillen zijn in het aantal ernstige bloedingen tussen DAPT-behandeling met prasugrel plus aspirine (zoals bij BP II) versus clopidogrel plus aspirine (zoals bij BP) bij patiënten die met DES worden behandeld. Het eindpunt ernstige bloeding (BARC >=3) zal worden vergeleken tussen alle DES-patiënten in BP II en alle DES-patiënten in

BP met behulp van een Cox PH-model. Omdat patiëntenpopulaties uit twee verschillende onderzoeken komen in plaats van uit één enkele gerandomiseerde studie, zal een propensityscore-gewogen analyse worden gebruikt om de gegevens voor verstorende effecten in evenwicht te brengen. De voorspellers voor de berekening van propensity-scores omvatten mogelijke confounders, d.w.z. variabelen die van invloed kunnen zijn op de behandeling (DAPT zoals bepaald door onderzoek) en de uitkomst (optreden van bloedingen), zoals: leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, functie, hypertensie, diabetes, eerdere MI, etc. We zullen omgekeerde kansweging gebruiken (Hernan & Robins, 2006) om het e ect van "DAPT" op het bloedingsgevaar te schatten. Het Cox PH-model zal "DAPT" (prasugrel vs. clopidogrel) en "indicatie" (stabiele CAD vs. ACS) als voorspellers bevatten. Daarnaast zal het model de interactie tussen "DAPT" en "indicatie" bevatten, om te testen of het verschil door type DAPT afhankelijk is van indicatie. Hazardratio's samen met het bijbehorende 95%-BI worden weergegeven. Als de twee DES in BP II (Nobori en Xience Prime) zouden verschillen met betrekking tot bloedingen, MACE en stenttrombose, zullen we ook "stenttype" als voorspeller opnemen (Cypher en Xience in BP leken erg op elkaar).

Vergelijking 2

DAPT met prasugrel en aspirine (duur van 1 maand) (BP II) versus DAPT met clopidogrel en aspirine (duur van 12 maanden) (BP) bij stabiele CAD-patiënten met BVK.

De statistische nulhypothese is dat er geen verschillen zijn in het aantal ernstige bloedingen tussen DAPT-behandeling met prasugrel plus aspirine (zoals bij BP II) versus clopidogrel plus aspirine (zoals bij BP) bij stabiele CAD-patiënten die met BMS worden behandeld. Het eindpunt ernstige bloeding (BARC >=3) zal worden vergeleken tussen stabiele CAD-patiënten met BMS van BP II en stabiele CAD-patiënten met BMS van BP met behulp van een Cox PH-model. Wat vergelijking 1 betreft, zal een gewogen propensityscore-analyse worden uitgevoerd en een omgekeerde waarschijnlijkheidsweging worden gebruikt om het effect van "DAPT" op het risico op bloedingen te schatten. Hazardratio's samen met het bijbehorende 95%-BI worden weergegeven.

Algemeen

In het geval van niet-proportionele risico's zal de overlevingsanalyse worden aangevuld met een tijdonafhankelijke logistische regressieanalyse van bloedingen na 12 en 24 maanden, waarbij odds ratio's worden geschat in plaats van hazard ratio's.

5.3 Omgaan met gegevens en ontbrekende waarden

De gegevens worden geanalyseerd op mogelijke extreme uitschieters. Indien aanwezig wordt elke uitbijter onderzocht. Uitschieters worden wel meegenomen in de analyse, behalve als een klinische oorzaak kan worden uitgesloten. In het geval van ontbrekende waarden voor secundaire eindpunten, worden alle beschikbare waarden gebruikt en wordt geen imputatie van ontbrekende waarden uitgevoerd.

Referenties

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Causale e ecten schatten op basis van epidemiologische gegevens. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Keizer, C.; Galatius, S.; Erne, P.; Eberli, F.; Albert, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hoornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: Drug-eluting versus bare-metal stents in grote kransslagaders. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, R.G. 1998: Intervalschatting voor het verschil tussen onafhankelijke verhoudingen: vergelijking van elf methoden. Statistieken in de geneeskunde 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, PW; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. et al. 2008: Biolimus-eluting stent met biologisch afbreekbaar polymeer versus sirolimus-eluting stent met duurzaam polymeer voor coronaire revascularisatie (leiders): een gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie. De Lancet 372(9644):1163-1173.

Klinische relevantie:

De resultaten van BPII zullen bewijs leveren voor de prestaties van de nieuwste generatie stents op de markt in de dagelijkse praktijk en inzichten over de werkzaamheid en veiligheid van de huidige stentontwerpen in een all-comer-populatie. Bovendien zal BPII de prestaties van DAPT met aspirine en prasugrel beoordelen in vergelijking met aspirine plus clopidogrel in termen van ischemische en bloedingseindpunten. - Deze bevindingen zouden dus een grote impact moeten hebben op het huidige gebruik van coronaire stents, medische plaatjesaggregatieremmers en ons begrip van mogelijke redenen voor late stenttrombose.