Säkerhets- och effektivitetsstudie som jämför 3 nya typer av kranskärlsstent

Bakgrunds- och studiedesign

Studien är en multicenter, prospektiv, randomiserad, öppen studie som jämför säkerhet och effekt av Nobori® läkemedelsavgivande stent (DES), Xience Prime® DES och ProKinetic® bare-metal stent (BMS) hos patienter vid låg risk för restenos, d.v.s. mottagande av stentar >=3,0 mm i diameter endast, mot bakgrund av samtida trombocythämmande terapi.

2289 patienter rekryterades vid 8 centra i 5 länder och randomiserades 2:1 till DES eller BMS, och 1:1 till endera DES-undergruppen. Randomisering stratifierades enligt centrum.

Analysdatauppsättningar

Den fullständiga analysuppsättningen (FAS) kommer att inkludera alla randomiserade patienter av vilka skriftligt informerat samtycke erhållits. Patienter som behövde en akut PCI ombads om muntligt samtycke före den perkutana koronarinterventionen (PCI) och om skriftligt informerat samtycke efteråt. Det innebär att vissa randomiserade patienter gav muntligt men inte skriftligt informerat samtycke. Patienter som gav muntligt informerat samtycke och dog innan skriftligt informerat samtycke kunde erhållas kommer att inkluderas i FAS. Alla andra patienter utan undertecknat informerat samtycke kommer att exkluderas oavsett muntligt informerat samtycke. I enlighet med intention-to-treat-principen kommer alla patienter att analyseras enligt den tilldelade behandlingsgruppen.

Per-protokolluppsättningen (PPS) kommer endast att inkludera de patienter från FAS som inte hade en av följande större protokollöverträdelser:

• inklusionskriterier inte uppfyllda
• uteslutningskriterier uppfyllda
• utförda förfaranden som inte godkändes av Institutional Review Board (IRB)/Etikkommitté (EC)
• ingen studiestent (Nobori, Xience Prime eller ProKinetic) mottogs
• endast stentar < 3 mm i nominell storlek, förutsatt att den maximala kärlstorleken uppmätt under proceduren var <2,75 mm
• genomgår flerstegsprocedur med en annan stent mottagen än slumpmässigt för det andra eller efterföljande steget.

Inkludering av patienter äldre än 75 år godkändes inte av den lokala etiska kommittén i Canton St.Gallen, Schweiz, och följaktligen lades ålder > 75 år till uteslutningskriterierna för centret Cantonal Hospital St. Gallen. Patienter som inte fått den slumpmässigt tilldelade stenten, utan en annan studiestent enligt studieprotokollet, kommer att inkluderas och analyseras enligt mottagen stent (per protokollanalys).

Demografiska och baslinjeegenskaper

Demografiska data och baslinjedata kommer att presenteras för varje behandlingsarm som använder FAS. Kontinuerliga variabler kommer att presenteras som medelvärde, standardavvikelse, median, 1:a och 3:e kvartil. Kategoriska variabler kommer att presenteras som frekvenser och procentsatser. Jämförelser av kontinuerliga data kommer att göras med hjälp av ett icke-parametriskt Kruskal-Wallis rangsummetest. Jämförelser av kategoriska data kommer att göras med hjälp av ett chi-kvadrattest om det förväntade antalet observationer i varje cell överstiger 5 - annars kommer Fishers exakta test att tillämpas.

Huvudmål

Det primära målet är att påvisa icke-underlägsenhet hos Nobori DES-stenten jämfört med Xience Prime DES-stenten vad gäller säkerhet och effekt hos patienter som behöver stentar >=3,0 mm i diameter mot bakgrund av modern dubbel trombocytbehandling (DAPT) med prasugrel och aspirin .

Primär slutpunkt

Det primära effektmåttet är tiden till den första stora biverkningen av hjärtat (MACE) som observerats inom 24 månader. MACE är ett sammansatt effektmått inklusive hjärtdöd, hjärtinfarkt (MI) och målkärlrevaskularisering (TVR).

Statistisk hypotes, modell och analysmetod

Statistisk hypotes

Den statistiska nollhypotesen är att Nobori DES är sämre än Xience Prime DES när det gäller MACE-frekvensen (pi) vid 24 månader när man använder en fördefinierad icke-underlägsenhetsmarginal (delta), vad gäller absolut riskskillnad:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

Den alternativa hypotesen är att effekten av Nobori DES inte är sämre än Xience Prime DES med samma icke-underlägsenhetsmarginal som ovan.

alternativ hypotes (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Vi kommer att använda en non-inferiority-marginal på 3,8 % absolut riskskillnad. Beräkningen av urvalsstorleken baserades på delta = 3,8 %, med antagande av en MACE-frekvens i Xience Prime-armen på 7,6 %, som observerats i BASKET-PROVE (BP)-studien, för båda DES (Kaiser et al., 2010). Den angivna icke-underlägsenhetsmarginalen betraktar ett 50 % relativt överskott av händelser eller mer i Nobori DES-armen som sämre. Denna tröskel liknar den för LEADERS-försöket (Windecker et al., 2008).

Statistisk modell och analysmetod

Den absoluta riskskillnaden för MACE efter 24 månader mellan Nobori DES och Xience Prime DES kommer att jämföras med non-inferiority-marginalen, med användning av ett dubbelsidigt 95 % konfidensintervall (CI) med en kontinuitetskorrigerad modifiering av Wilsons poäng. metod (Newcombe, 1998). Non-inferiority kommer att deklareras om den övre gränsen för 95 % KI av den absoluta riskskillnaden inte överstiger delta. Sannolikheten för MACE inom 24 månader kommer att beräknas och visualiseras grafiskt med hjälp av Kaplan-Meier-estimatorn.

Vi kommer att uppskatta riskkvoten för Nobori DES kontra Xience Prime DES med hjälp av Cox proportional hazards (PH) överlevnadsanalys, vilket gör det möjligt att testa för överlägsenhet om icke-underlägsenhet kan fastställas. Modellen kommer att innehålla faktorn "stenttyp" (Nobori DES vs. Xience Prime DES) och stratifieras enligt variabeln "center". Faroförhållanden kommer att presenteras med motsvarande 95 % KI.

Antagandet om proportionella faror kommer att bedömas i två steg: 1) Visuellt genom log-log-kurvor och 2) Testa Schoenfelds residualer för tidsberoende. I händelse av icke-proportionella faror kommer en tidsoberoende logistisk regressionsmodell att användas för att analysera förekomsten av den primära endpointen inom 24 månader som binär variabel.

Ytterligare en landmärkesanalys kommer att utföras för tidsintervallen 0-12 månader och 12-24 månader. Vi kommer att skapa en tidsstratierad Cox PH-modell, inklusive en interaktionsterm mellan faktorn "stenttyp" och tidsintervall (0-12 vs. 12-24 månader). Interaktionstermen kommer att jämföras med nollhypotesen om ingen interaktion med hjälp av ett log-sannolikhetsförhållandetest.

Analyserna görs på PPS (men se känslighetsanalyser). Alla test kommer att ha en dubbelsidig signifikansnivå, alfa, på 0,05.

Hantering av data och saknade värden

Data kommer att analyseras för potentiella extrema extremvärden. Om det finns, kommer varje extremvärde att undersökas. Dock kommer extremvärden att inkluderas i analysen, förutom om en klinisk orsak kan uteslutas. Det kommer inte att saknas värden för den primära endpointen eftersom förluster till uppföljning kan införlivas i Cox proportional hazards-modeller genom att censurera tiden som observerades vid senaste uppföljnings-/senaste kontaktdatumet (höger censurering).

Känslighetsanalyser

S1: Alla analyser kommer att upprepas för FAS. Det är viktigt att notera att för non-inferiority-analyser är uppskattningar från intention-to-treat-analyser mindre konservativa, dvs. mer sannolikt att fastställa non-inferioritet än de från per-protokollanalyser, eftersom skillnader kan suddas ut genom att inkludera patienter med stora protokollöverträdelser.

S2: I Cox PH-modellen som beskrivs för den primära endpointen kommer vi att testa för en interaktion mellan "stenttyp" och "center" med hjälp av ett log-likelihood ratio-test. En signifikant interaktion innebär skillnader i behandlingseffekt mellan centra. Detta kommer att avgöra om behandlingseffekten var homogen, vilket är viktigt för tolkningen av resultaten.

S3: Vid icke-proportionella faror kommer tidsoberoende analyser med logistisk regression att utföras för de förutbestämda tidsperioderna 0-12 månader och 0-24 månader.

Undergruppsanalyser

Vi kommer att undersöka effekten av Nobori DES kontra Xience Prime DES över följande fördefinierade undergrupper:

1. Diabetes (ja vs nej).
2. Akut kranskärlssyndrom (ACS, ACS vs stabil kranskärlssjukdom).
3. Stentlängd per segment.
4. Minst en stent <3,0 mm mottagen (ja mot nej).
5. Mer än ett stentat segment (ja mot nej).
6. Tidigare hjärtinfarkt (ja vs nej).
7. Rökström (ja vs nej).
8. Kön (kvinna vs. man)

Interaktionstermer mellan faktorn "stenttyp" och var och en av ovanstående faktorer kommer att inkluderas i Cox-regressionsmodellen, tillsammans med huvudeffekterna av "stenttyp" och respektive faktor, och jämföras med nollhypotesen om ingen interaktion med hjälp av ett log-sannolikhetsförhållande test. En betydande interaktion gör att effekten av behandlingen skiljer sig mellan undergrupper.

Sekundära mål

A1: Att visa överlägsenhet hos Nobori DES över ProKinetic BMS när det gäller MACE inom 24 månader. Denna jämförelse kommer också att fungera som en intern kontroll för non-inferiority-analysen (primärt mål), med ProKinetic BMS som en förmodad placebo.

S2: Att jämföra Nobori DES med ProKinetic BMS och Nobori DES med Xience Prime DES när det gäller sena skador (hjärtdöd, hjärtinfarkt och stenttrombos från månad 12-24).

B: Att jämföra Nobori DES med Xience Prime DES och Nobori DES med ProKinetic BMS när det gäller ytterligare sekundära endpoints.

C: Att undersöka säkerheten - eller möjlig skada - av DAPT med prasugrel och acetylsalicylsyra hos patienter med stabil kranskärlssjukdom (CAD) kontra akuta kranskärlssyndrom (ACS) avseende blödningshändelser.

D: Att bedöma effekten av DAPT med acetylsalicylsyra plus prasugrel kontra acetylsalicylsyra plus klopidogrel som används i en historisk komparatorkohort med BASKET-PROVE (BP).

Sekundära slutpunkter

1. Komponenter i den primära endpointen.

   • Hjärtdöd

   • Hjärtinfarkt (MI)

     • Vilken MI som helst
     • Icke-dödlig MI

   • Målkärlrevaskularisering (TVR)

     • Vilken TVR som helst
     • Icke-MI-relaterad TVR
2. Sammansatt säkerhetsändpunkt för hjärtdöd och icke-dödlig hjärtinfarkt.

3. Stenttrombos enligt ARC-definitioner.

   • Bestämd
   • Säkert eller troligt
   • Säkert, troligt eller möjligt
4. Stor blödning inklusive dödlig blödning, dvs BARC >=3.
5. Alla orsakar döden.
6. Klinisk nettonytta = Primärt effektmått plus större blödningar.

Statistisk hypotes, modell och analysmetod

[A1] Nobori DES kontra ProKinetic BMS: MACE inom 24 månader

Den statistiska nollhypotesen är att det inte finns någon skillnad mellan Nobori DES och ProKinetic BMS när det gäller MACE. Cox PH-modellen som beskrivs för den primära ändpunkten som inkluderar faktorn "stenttyp" jämför nu Nobori DES med ProKinetic BMS. Vid icke-proportionella faror kommer en logistisk regressionsmodell att användas för att analysera förekomsten av MACE inom 24 månader.

[A2] Nobori DES kontra ProKinetic BMS, och Nobori DES mot Xience Prime DES: Sen skada

Den statistiska nollhypotesen är att det inte finns någon skillnad mellan Nobori DES och Prokinetic BMS, och ingen skillnad mellan Nobori DES kontra Xience Prime DES när det gäller senskada. Vi kommer att använda en Cox PH-modell, landmärkesanalys och en tidsstratierad Cox PH-modell (för tidsintervallen 0-12 månader och 12-24 månader), som beskrivs i för det primära målet, för endpoints hjärtdöd, icke-dödlig hjärtinfarkt och stenttrombos. Bedömning av antagandet om proportionella faror kommer att utföras i enlighet med den metod som beskrivs för den primära endpointen. Vid icke-proportionella faror kommer logistiska regressionsmodeller att användas för att analysera förekomsten av händelser.

[B] Nobori DES kontra ProKinetic BMS, och Nobori DES mot Xience Prime DES: Andra sekundära endpoints

Den statistiska nollhypotesen är att det inte finns någon skillnad mellan Nobori DES och ProKinetic BMS, och Nobori DES och Xience Prime DES när det gäller sekundära endpoints. Alla sekundära effektmått 1-6 kommer att analyseras med hjälp av Cox PH-modeller inklusive faktorn "stenttyp" och strateras enligt "centrum" för händelser inom 24 månader - som specificerats för det primära effektmåttet. Bedömning av antagandet om proportionella faror kommer att utföras i enlighet med den metod som beskrivs för den primära endpointen. Vid icke-proportionella faror kommer logistiska regressionsmodeller att användas för att analysera förekomsten av händelser. Landmärksanalyser vid 0-12 och 12-4 månader kommer att utföras. Absoluta sannolikheter för händelsen av intresse kommer att beräknas och visualiseras grafiskt med hjälp av Kaplan-Meier-estimatorn. Undergruppsanalyser som specificerats för den primära endpointen kommer att utföras för alla sekundära endpoints.

[C] Säkerhet för DAPT med prasugrel och aspirin hos patienter med stabil CAD avseende blödningshändelser

För denna analys kommer vi att generera fyra undergrupper baserat på stenttyp (DES vs. BMS) och indikation: 1) DES+Stabil CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+Stabil CAD och 4) BMS+ACS. Ändpunkterna större blödning (BARC >=3), MACE (inklusive dess komponenter) och stenttrombos (se definitioner i avsnitt 5.1) kommer att analyseras med hjälp av Kaplan-Meier-kurvor och en Cox PH-modell som inkluderar ovanstående grupper som 4-nivåer faktor "indikation för stenttyp" och den stratifierande faktorn "centrum". Därmed kommer vi att göra följande jämförelser: a) DES-ACS vs. DES-stabil CAD, b) BMS-ACS vs. BMS-stabil CAD, och c) DES-stabil CAD vs. BMS-stabil CAD. Vid icke-proportionella faror kommer överlevnadsanalysen att kompletteras med en tidsoberoende logistisk regressionsanalys av större blödningshändelser vid 24 månader samt vid en cut-o-punkt på 12 månader.

[D] Jämförelse mellan BP II och BP angående DAPT med prasugrel plus acetylsalicylsyra kontra klopidogrel plus aspirin

Två separata jämförelser mellan studier kommer att göras i termer av större blödningshändelser (BARC >=3), MACE (inklusive dess komponenter) och stenttrombos (se definitioner i avsnitt 5.1), med användning av FAS från båda studierna (BP: som presenterats i Kaiser et al. (2010):

Jämförelse 1

DAPT (12 månaders varaktighet) med prasugrel och aspirin hos DES-patienter (BP II) kontra DAPT (12 månaders varaktighet) med klopidogrel och aspirin hos DES-patienter (BP).

Den statistiska nollhypotesen är att det inte finns några skillnader i frekvensen av större blödningar mellan DAPT-behandling med prasugrel plus acetylsalicylsyra (som i BP II) och klopidogrel plus acetylsalicylsyra (som i BP) hos patienter som behandlas med DES. Endpoint större blödning (BARC >=3) kommer att jämföras mellan alla DES-patienter i BP II och alla DES-patienter i

BP med en Cox PH-modell. Eftersom patientpopulationer kommer från två olika studier snarare än från en enda randomiserad studie, kommer en viktad benägenhetspoänganalys att användas för att balansera data för störande effekter. Prediktorerna för beräkningen av benägenhetspoäng kommer att inkludera potentiella konfounders, d.v.s. variabler som kan påverka behandlingen (DAPT som fastställts av försök) såväl som resultatet (förekomst av blödningshändelser) såsom: ålder, kön, kroppsvikt, njure funktion, högt blodtryck, diabetes, tidigare hjärtinfarkt etc. Vi kommer att använda omvänd sannolikhetsviktning (Hernan & Robins, 2006) för att uppskatta effekten av "DAPT" på risken för blödning. Cox PH-modellen kommer att inkludera "DAPT" (prasugrel vs. klopidogrel) och "indikation" (stabil CAD vs. ACS) som prediktorer. Dessutom kommer modellen att inkludera interaktionen mellan "DAPT" och "indikation", för att testa om skillnaden beroende på typ av DAPT beror på indikation. Faroförhållanden tillsammans med motsvarande 95 % CI kommer att presenteras. Om de två DES i BP II (Nobori och Xience Prime) skulle skilja sig åt med avseende på blödningshändelser, MACE och stenttrombos, kommer vi även att ta med "stenttyp" som prediktor (Cypher och Xience i BP var väldigt lika).

Jämförelse 2

DAPT med prasugrel och acetylsalicylsyra (1 månads varaktighet) (BP II) kontra DAPT med klopidogrel och aspirin (12 månaders varaktighet) (BP) hos stabila CAD-patienter med BMS.

Den statistiska nollhypotesen är att det inte finns några skillnader i frekvens av större blödningar mellan DAPT-behandling med prasugrel plus acetylsalicylsyra (som i BP II) och klopidogrel plus acetylsalicylsyra (som i BP) hos stabila CAD-patienter som behandlas med BMS. Endpoint större blödning (BARC >=3) kommer att jämföras mellan stabila CAD-patienter med BMS från BP II och stabila CAD-patienter med BMS från BP med hjälp av en Cox PH-modell. När det gäller jämförelse 1 kommer en viktad benägenhetspoäng att utföras och en omvänd sannolikhetsviktning används för att uppskatta effekten av "DAPT" på risken för blödning. Faroförhållanden tillsammans med motsvarande 95 % CI kommer att presenteras.

Allmän

I händelse av icke-proportionella faror, kommer överlevnadsanalysen att kompletteras med en tidsoberoende logistisk regressionsanalys av blödningshändelser vid 12 och 24 månader, med en uppskattning av oddskvoter istället för hazardkvoter.

5.3 Hantering av data och saknade värden

Data kommer att analyseras för potentiella extrema extremvärden. Om det finns, kommer varje extremvärde att undersökas. Dock kommer extremvärden att inkluderas i analysen, förutom om en klinisk orsak kan uteslutas. I händelse av saknade värden för sekundära ändpunkter kommer alla tillgängliga värden att användas och ingen imputering av saknade värden kommer att utföras.

Referenser

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Uppskattning av orsakseffekter från epidemiologiska data. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galatius, S.; Erne, P.; Eberli, F.; Alber, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: Drug-eluing versus bar-metal stents in large coronary arteries. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, R. G. 1998: Intervalluppskattning för skillnaden mellan oberoende proportioner: Jämförelse av elva metoder. Statistik i medicin 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, P.W.; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. et al. 2008: Biolimus-eluerande stent med biologiskt nedbrytbar polymer kontra sirolimus-eluerande stent med hållbar polymer för koronar revaskularisering (ledare): en randomiserad non-inferioritetsprövning. The Lancet 372(9644):1163-1173.

Klinisk relevans:

Resultaten av BPII kommer att ge bevis för prestandan hos den senaste generationens stentar på marknaden i dagligt bruk och insikter om effektiviteten och säkerheten hos nuvarande stentdesigner i en population av alla vändare. Dessutom kommer BPII att bedöma prestandan av DAPT med aspirin och prasugrel jämfört med aspirin plus klopidogrel i termer av ischemiska och blödande slutpunkter. – Således bör dessa fynd ha stor inverkan på den nuvarande användningen av kranskärlsstentar, medicinska trombocythämmande behandlingsregimer och vår förståelse av möjliga orsaker till sen stenttrombos.