Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse, der sammenligner 3 nye typer af koronarstents

Baggrunds- og studiedesign

Studiet er et multicenter, prospektivt, randomiseret, åbent studie, der sammenligner sikkerhed og effektivitet af Nobori® lægemiddel-eluerende stent (DES), Xience Prime® DES og ProKinetic® bare-metal stent (BMS) hos patienter på lav risiko for restenose, dvs. kun modtagelse af stenter >=3,0 mm i diameter, på baggrund af moderne trombocythæmmende terapi.

2289 patienter blev rekrutteret på 8 centre i 5 lande og randomiseret 2:1 til DES eller BMS og 1:1 til enten DES-undergrupper. Randomisering blev stratificeret efter center.

Analysedatasæt

Det fulde analysesæt (FAS) vil omfatte alle randomiserede patienter, hvoraf der er indhentet skriftligt informeret samtykke. Patienter, der havde behov for en presserende PCI, blev bedt om oralt samtykke forud for den perkutane koronar intervention (PCI) og om skriftligt informeret samtykke efterfølgende. Det betyder, at nogle randomiserede patienter gav mundtligt, men ikke skriftligt informeret samtykke. Patienter, der gav mundtligt informeret samtykke og døde, før der kunne opnås skriftligt informeret samtykke, vil blive inkluderet i FAS. Alle andre patienter uden underskrevet informeret samtykke vil blive udelukket uanset mundtligt informeret samtykke. I overensstemmelse med intention-to-treat princippet vil alle patienter blive analyseret i henhold til den tildelte behandlingsgruppe.

Per-protokolsættet (PPS) vil kun omfatte de patienter fra FAS, som ikke havde en af ​​følgende større protokolovertrædelser:

• inklusionskriterier ikke opfyldt
• udelukkelseskriterier opfyldt
• udførte procedurer, der ikke var godkendt af Institutional Review Board (IRB)/Etisk Komité (EC)
• ingen undersøgelsesstent (Nobori, Xience Prime eller ProKinetic) modtaget
• kun stenter < 3 mm i nominel størrelse, forudsat at den maksimale karstørrelse målt under proceduren var <2,75 mm
• gennemgår flertrinsprocedure med en anden stent modtaget end randomiseret for det andet eller efterfølgende trin.

Inkludering af patienter ældre end 75 år blev ikke godkendt af den lokale etiske komité i Canton St.Gallen, Schweiz, og følgelig blev alder > 75 år tilføjet til eksklusionskriterierne for centeret Cantonal Hospital St. Gallen. Patienter, der ikke modtog den tilfældigt tildelte stent, men en anden undersøgelsesstent i henhold til undersøgelsesprotokollen, vil blive inkluderet og analyseret i henhold til den modtagne stent (pr. protokolanalyse).

Demografiske og basiskarakteristika

Demografiske data og baselinedata vil blive præsenteret for hver behandlingsarm ved hjælp af FAS. Kontinuerlige variable vil blive præsenteret som middelværdi, standardafvigelse, median, 1. og 3. kvartil. Kategoriske variable vil blive præsenteret som frekvenser og procenter. Sammenligninger af kontinuerlige data vil blive udført ved hjælp af en ikke-parametrisk Kruskal-Wallis rangsumtest. Sammenligninger af kategoriske data vil blive udført ved hjælp af en chi-kvadrattest, hvis det forventede antal observationer i hver celle overstiger 5 - ellers vil Fishers eksakte test blive anvendt.

Primært mål

Det primære formål er at demonstrere non-inferioritet af Nobori DES stenten sammenlignet med Xience Prime DES stenten med hensyn til sikkerhed og effektivitet hos patienter, der har behov for stenter >=3,0 mm i diameter på baggrund af moderne dobbelt antitrombocytbehandling (DAPT) med prasugrel og aspirin .

Primært endepunkt

Det primære endepunkt er tiden til den første alvorlige uønskede hjertehændelse (MACE) observeret inden for 24 måneder. MACE er et sammensat endepunkt, herunder hjertedød, myokardieinfarkt (MI) og mål-kar revaskularisering (TVR).

Statistisk hypotese, model og analysemetode

Statistisk hypotese

Den statistiske nulhypotese er, at Nobori DES er ringere end Xience Prime DES med hensyn til MACE-raten (pi) efter 24 måneder, når man bruger en forudbestemt non-inferioritetsmargin (delta), hvad angår absolut risikoforskel:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

Den alternative hypotese er, at effekten af ​​Nobori DES ikke er ringere end Xience Prime DES ved at bruge den samme non-inferioritetsmargin som ovenfor.

alternativ hypotese (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Vi vil bruge en non-inferiority margin på 3,8 % absolut risikoforskel. Beregningen af ​​stikprøvestørrelsen var baseret på delta = 3,8 % under antagelse af en MACE-rate i Xience Prime-armen på 7,6 %, som observeret i BASKET-PROVE (BP) forsøget for begge DES (Kaiser et al., 2010). Den angivne non-inferiority margin betragter et 50 % relativt overskud af begivenheder eller mere i Nobori DES-armen som ringere. Denne tærskel svarer til den i LEADERS forsøget (Windecker et al., 2008).

Statistisk model og analysemetode

Den absolutte risikoforskel af MACE efter 24 måneder mellem Nobori DES og Xience Prime DES vil blive sammenlignet med non-inferiority marginen ved at bruge et tosidet 95 % konfidensinterval (CI) ved at anvende en kontinuitetskorrigeret modifikation af Wilsons score metode (Newcombe, 1998). Non-inferioritet vil blive erklæret, hvis den øvre grænse for 95 % CI af den absolutte risikoforskel ikke overstiger delta. Sandsynligheden for MACE inden for 24 måneder vil blive beregnet og grafisk visualiseret ved hjælp af Kaplan-Meier-estimatoren.

Vi vil estimere hazard ratio for Nobori DES versus Xience Prime DES ved hjælp af Cox proportional hazards (PH) overlevelsesanalyse, hvilket gør det muligt at teste for overlegenhed, hvis ikke-underlegenhed kan fastslås. Modellen vil indeholde faktoren "stenttype" (Nobori DES vs. Xience Prime DES) og stratificeres efter variablen "center". Fareforhold vil blive præsenteret med de tilsvarende 95 % CI.

Antagelsen om proportional fare vil blive vurderet i to trin: 1) Visuelt gennem log-log-kurver og 2) Test af Schoenfelds residualer for tidsafhængighed. I tilfælde af ikke-proportionale farer vil en tidsuafhængig logistisk regressionsmodel blive brugt til at analysere forekomsten af ​​det primære endepunkt inden for 24 måneder som binær variabel.

En yderligere skelsættende analyse vil blive udført for tidsintervallerne 0-12 måneder og 12-24 måneder. Vi vil lave en tidsstratificeret Cox PH-model, herunder en interaktionsterm mellem faktoren "stenttype" og tidsinterval (0-12 vs. 12-24 måneder). Interaktionsleddet vil blive sammenlignet med nulhypotesen om ingen-interaktion ved hjælp af en log-likelihood ratio test.

Analyserne udføres på PPS'en (se dog følsomhedsanalyser). Alle test vil have et tosidet signifikansniveau, alfa, på 0,05.

Håndtering af data og manglende værdier

Data vil blive analyseret for potentielle ekstreme outliers. Hvis den er til stede, vil hver afvigende blive undersøgt. Dog vil outliers indgå i analysen, undtagen hvis en klinisk årsag kan udelukkes. Der vil ikke mangle værdier for det primære endepunkt, da tab til opfølgning kan inkorporeres i Cox proportional hazards-modeller ved at censurere det tidspunkt, der blev observeret ved sidste opfølgning/sidste kontaktdato (højre censur).

Følsomhedsanalyser

S1: Alle analyser vil blive gentaget for FAS. Det er vigtigt at bemærke, at for ikke-inferioritetsanalyser er estimater fra intention-to-treat-analyser mindre konservative, dvs. mere tilbøjelige til at etablere non-inferioritet end dem fra pr-protokolanalyser, da forskelle kan udviskes ved at inkludere patienter med større protokolbrud.

S2: I Cox PH-modellen beskrevet for det primære endepunkt vil vi teste for en interaktion mellem "stenttype" og "center" ved hjælp af en log-likelihood ratio test. En signifikant interaktion betyder forskelle i behandlingseffekt på tværs af centre. Dette vil afgøre, om behandlingseffekten var homogen, hvilket er vigtigt for fortolkningen af ​​resultaterne.

S3: I tilfælde af ikke-proportionale farer vil der blive udført tidsuafhængige analyser ved hjælp af logistisk regression i de forudbestemte tidsperioder 0-12 måneder og 0-24 måneder.

Undergruppeanalyser

Vi vil undersøge effekten af ​​Nobori DES versus Xience Prime DES på tværs af følgende forudspecificerede undergrupper:

1. Diabetes (ja vs. nej).
2. Akut koronarsyndrom (ACS, ACS vs. stabil koronararteriesygdom).
3. Stentlængde pr. segment.
4. Mindst én stent <3,0 mm modtaget (ja vs. nej).
5. Mere end ét stentet segment (ja vs. nej).
6. Tidligere myokardieinfarkt (ja vs. nej).
7. Rygestrøm (ja vs. nej).
8. Køn (kvinde vs. mand)

Interaktionsbegreber mellem faktoren "stenttype" og hver af ovenstående faktorer vil blive inkluderet i Cox regressionsmodellen sammen med hovedeffekterne af "stenttype" og den respektive faktor og sammenlignet med nulhypotesen om ingen-interaktion vha. en log-sandsynlighedsforholdstest. En signifikant interaktion betyder, at effekten af ​​behandlingen er forskellig mellem undergrupper.

Sekundære mål

A1: At demonstrere overlegenhed af Nobori DES i forhold til ProKinetic BMS med hensyn til MACE inden for 24 måneder. Denne sammenligning vil også fungere som en intern kontrol for non-inferioritetsanalysen (primært mål), med ProKinetic BMS som en formodet placebo.

A2: At sammenligne Nobori DES med ProKinetic BMS og Nobori DES med Xience Prime DES med hensyn til senskade (hjertedød, MI og stenttrombose fra måned 12-24).

B: At sammenligne Nobori DES med Xience Prime DES og Nobori DES med ProKinetic BMS i form af yderligere sekundære endepunkter.

C: At undersøge sikkerheden - eller mulig skade - ved DAPT med prasugrel og aspirin hos patienter med stabil koronararteriesygdom (CAD) versus akutte koronare syndromer (ACS) vedrørende blødningshændelser.

D: At vurdere effekten af ​​DAPT med aspirin plus prasugrel versus aspirin plus clopidogrel som anvendt i en historisk komparatorkohorte med BASKET-PROVE (BP).

Sekundære endepunkter

1. Komponenter af det primære endepunkt.

   • Hjertedød

   • Myokardieinfarkt (MI)

     • Enhver MI
     • Ikke-dødelig MI

   • Målkarrevaskularisering (TVR)

     • Enhver TVR
     • Ikke-MI-relateret TVR
2. Sammensat sikkerhedsendepunkt for hjertedød og ikke-dødelig MI.

3. Stenttrombose i henhold til ARC-definitioner.

   • Bestemt
   • Bestemt eller sandsynligt
   • Bestemt, sandsynligt eller muligt
4. Større blødning inklusive dødelig blødning, dvs. BARC >=3.
5. Alle forårsager døden.
6. Netto klinisk fordel = Primært endepunkt plus større blødning.

Statistisk hypotese, model og analysemetode

[A1] Nobori DES versus ProKinetic BMS: MACE inden for 24 måneder

Den statistiske nulhypotese er, at der ikke er nogen forskel mellem Nobori DES og ProKinetic BMS med hensyn til MACE. Cox PH-modellen beskrevet for det primære endepunkt, som inkluderer faktoren "stenttype", sammenligner nu Nobori DES med ProKinetic BMS. I tilfælde af ikke-proportionale farer vil en logistisk regressionsmodel blive brugt til at analysere forekomsten af ​​MACE inden for 24 måneder.

[A2] Nobori DES versus ProKinetic BMS og Nobori DES versus Xience Prime DES: Sen skade

Den statistiske nulhypotese er, at der ikke er nogen forskel mellem Nobori DES og Prokinetic BMS, og ingen forskel mellem Nobori DES versus Xience Prime DES med hensyn til senskade. Vi vil bruge en Cox PH-model, skelsættende analyse og en tidsstratificeret Cox PH-model (for tidsintervallerne 0-12 måneder og 12-24 måneder), som beskrevet i det primære mål, for endepunkterne hjertedød, ikke-dødelig MI og stenttrombose. Vurdering af antagelsen om proportional fare vil blive udført i overensstemmelse med metoden beskrevet for det primære effektpunkt. I tilfælde af ikke-proportionale farer vil logistiske regressionsmodeller blive brugt til at analysere forekomsten af ​​hændelser.

[B] Nobori DES versus ProKinetic BMS, og Nobori DES versus Xience Prime DES: Andre sekundære endepunkter

Den statistiske nulhypotese er, at der ikke er nogen forskel mellem Nobori DES og ProKinetic BMS og Nobori DES og Xience Prime DES med hensyn til sekundære endepunkter. Alle sekundære endepunkter 1-6 vil blive analyseret ved hjælp af Cox PH-modeller inklusive faktoren "stenttype" og lagdelt i henhold til "center" for hændelser inden for 24 måneder - som specificeret for det primære endepunkt. Vurdering af antagelsen om proportional fare vil blive udført i overensstemmelse med metoden beskrevet for det primære effektpunkt. I tilfælde af ikke-proportionale farer vil logistiske regressionsmodeller blive brugt til at analysere forekomsten af ​​hændelser. Der vil blive udført skelsættende analyser ved 0-12 og 12-4 måneder. Absolutte sandsynligheder for begivenheden af ​​interesse vil blive beregnet og grafisk visualiseret ved hjælp af Kaplan-Meier-estimatoren. Undergruppeanalyser som specificeret for det primære endepunkt vil blive udført for alle sekundære endepunkter.

[C] Sikkerhed ved DAPT med prasugrel og aspirin hos patienter med stabil CAD vedrørende blødningshændelser

Til denne analyse vil vi generere fire undergrupper baseret på stenttype (DES vs. BMS) og indikation: 1) DES+Stabil CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+Stabil CAD og 4) BMS+ACS. Endepunkterne større blødning (BARC >=3), MACE (inklusive dets komponenter) og stenttrombose (se definitioner i afsnit 5.1) vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver og en Cox PH-model, der inkluderer ovenstående grupper som 4-niveauer faktor "indikation-for-stenttype" og den stratificerende faktor "center". Derved vil vi foretage følgende sammenligninger: a) DES-ACS vs. DES-stabil CAD, b) BMS-ACS vs. BMS-stabil CAD og c) DES-stabil CAD vs. BMS-stabil CAD. I tilfælde af ikke-proportionale farer vil overlevelsesanalysen blive suppleret med en tidsuafhængig logistisk regressionsanalyse på større blødningshændelser efter 24 måneder samt ved et cut-o-punkt på 12 måneder.

[D] Sammenligning mellem BP II og BP vedrørende DAPT med prasugrel plus aspirin versus clopidogrel plus aspirin

Der vil blive foretaget to separate sammenligninger mellem forsøg med hensyn til større blødningshændelser (BARC >=3), MACE (inklusive dets komponenter) og stenttrombose (se definitioner i afsnit 5.1), ved brug af FAS fra begge forsøg (BP: som præsenteret i Kaiser et al. (2010):

Sammenligning 1

DAPT (12 måneders varighed) med prasugrel og aspirin hos DES-patienter (BP II) versus DAPT (12 måneders varighed) med clopidogrel og aspirin hos DES-patienter (BP).

Den statistiske nulhypotese er, at der ikke er forskel i hyppigheden af ​​større blødningshændelser mellem DAPT-behandling med prasugrel plus aspirin (som i BP II) versus clopidogrel plus aspirin (som i BP) hos patienter behandlet med DES. Endepunktet større blødning (BARC >=3) vil blive sammenlignet mellem alle DES-patienter i BP II og alle DES-patienter i

BP ved hjælp af en Cox PH-model. Fordi patientpopulationer kommer fra to forskellige forsøg snarere end fra et enkelt randomiseret forsøg, vil en tilbøjelighedsscorevægtet analyse blive brugt til at balancere dataene for forstyrrende effekter. Forudsigelsesfaktorerne for beregningen af ​​tilbøjelighedsscore vil inkludere potentielle konfoundere, dvs. variable, der kan påvirke behandlingen (DAPT som bestemt af forsøg) samt resultatet (forekomst af blødningshændelser) såsom: alder, køn, kropsvægt, nyre funktion, hypertension, diabetes, tidligere MI osv. Vi vil bruge omvendt sandsynlighedsvægtning (Hernan & Robins, 2006) til at estimere effekten af ​​"DAPT" på risikoen for blødning. Cox PH-modellen vil inkludere "DAPT" (prasugrel vs. clopidogrel) og "indikation" (stabil CAD vs. ACS) som prædiktorer. Derudover vil modellen inkludere interaktionen mellem "DAPT" og "indikation", for at teste om forskellen på grund af type DAPT afhænger af indikation. Fareforhold sammen med tilsvarende 95 % CI vil blive præsenteret. Hvis de to DES i BP II (Nobori og Xience Prime) skulle være forskellige med hensyn til blødningshændelser, MACE og stenttrombose, vil vi også inkludere "stenttype" som prædiktor (Cypher og Xience i BP var meget ens).

Sammenligning 2

DAPT med prasugrel og aspirin (1 måneds varighed) (BP II) versus DAPT med clopidogrel og aspirin (12 måneders varighed) (BP) hos stabile CAD-patienter med BMS.

Den statistiske nulhypotese er, at der ikke er nogen forskel i hyppigheden af ​​større blødningshændelser mellem DAPT-behandling med prasugrel plus aspirin (som i BP II) versus clopidogrel plus aspirin (som i BP) hos stabile CAD-patienter behandlet med BMS. Endepunktet større blødning (BARC >=3) vil blive sammenlignet mellem stabile CAD-patienter med BMS fra BP II og stabile CAD-patienter med BMS fra BP ved hjælp af en Cox PH-model. Som for sammenligning 1 vil der blive udført en tilbøjelighedsscorevægtet analyse, og en omvendt sandsynlighedsvægtning anvendes til at estimere effekten af ​​"DAPT" på risikoen for blødning. Fareforhold sammen med tilsvarende 95 % CI vil blive præsenteret.

Generel

I tilfælde af ikke-proportionale farer, vil overlevelsesanalysen blive suppleret med en tidsuafhængig logistisk regressionsanalyse af blødningshændelser efter 12 og 24 måneder, estimeret odds ratioer i stedet for hazard ratioer.

5.3 Håndtering af data og manglende værdier

Data vil blive analyseret for potentielle ekstreme outliers. Hvis den er til stede, vil hver afvigende blive undersøgt. Dog vil outliers indgå i analysen, undtagen hvis en klinisk årsag kan udelukkes. I tilfælde af manglende værdier for sekundære endepunkter, vil alle tilgængelige værdier blive brugt, og der vil ikke blive foretaget imputering af manglende værdier.

Referencer

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Estimering af årsagseffekter fra epidemiologiske data. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galatius, S.; Erne, P.; Eberli, F.; Alber, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: Lægemiddel-eluerende versus bare-metal stents i store kranspulsårer. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, R. G. 1998: Interval estimering for forskellen mellem uafhængige proportioner: Sammenligning af elleve metoder. Statistik i medicin 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, P.W.; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. et al. 2008: Biolimus-eluerende stent med bionedbrydelig polymer versus sirolimus-eluerende stent med holdbar polymer til koronar revaskularisering (ledere): et randomiseret non-inferiority-forsøg. The Lancet 372(9644):1163-1173.

Klinisk relevans:

Resultaterne af BPII vil give evidens for ydeevnen af ​​den nyeste generation af stenter på markedet i daglig praksis og indsigt i effektiviteten og sikkerheden af ​​nuværende stentdesigns i en befolkning med alle tilkommende. Desuden vil BPII vurdere ydeevnen af ​​DAPT med aspirin og prasugrel sammenlignet med aspirin plus clopidogrel med hensyn til iskæmiske og blødende endepunkter. - Derfor burde disse fund have stor indflydelse på den nuværende brug af koronarstents, medicinske trombocythæmmende behandlingsregimer og vores forståelse af mulige årsager til sen stenttrombose.