Sikkerhets- og effektstudie som sammenligner 3 nye typer koronarstents

Bakgrunn og studiedesign

Studien er en multisenter, prospektiv, randomisert, åpen studie som sammenligner sikkerhet og effekt av Nobori® drug-eluing stent (DES), Xience Prime® DES og ProKinetic® bare-metal stent (BMS) hos pasienter ved lav risiko for restenose, dvs. mottak av stenter >=3,0 mm kun i diameter, på bakgrunn av moderne blodplatehemmende terapi.

2289 pasienter ble rekruttert ved 8 sentre i 5 land og randomisert 2:1 til DES eller BMS, og 1:1 til en av DES-undergruppene. Randomisering ble stratifisert etter senter.

Analysedatasett

Det fullstendige analysesettet (FAS) vil inkludere alle randomiserte pasienter som det ble innhentet skriftlig informert samtykke fra. Pasienter som trengte en presserende PCI ble bedt om muntlig samtykke før den perkutane koronar intervensjonen (PCI) og om skriftlig informert samtykke etterpå. Dette betyr at noen randomiserte pasienter ga muntlig, men ikke skriftlig informert samtykke. Pasienter som ga muntlig informert samtykke og døde før skriftlig informert samtykke kunne innhentes, vil bli inkludert i FAS. Alle andre pasienter uten signert informert samtykke vil bli ekskludert uavhengig av muntlig informert samtykke. I henhold til intention-to-treat-prinsippet vil alle pasienter bli analysert i henhold til tildelt behandlingsgruppe.

Per-protokollsettet (PPS) vil kun inkludere de pasientene fra FAS som ikke hadde ett av følgende store protokollbrudd:

• inklusjonskriterier ikke oppfylt
• eksklusjonskriterier oppfylt
• utførte prosedyrer som ikke ble godkjent av Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC)
• ingen studiestent (Nobori, Xience Prime eller ProKinetic) mottatt
• kun stenter < 3 mm i nominell størrelse, forutsatt at maksimal karstørrelse målt under prosedyren var <2,75 mm
• gjennomgår flertrinnsprosedyre med en annen stent mottatt enn randomisert for det andre eller påfølgende trinnet.

Inkludering av pasienter eldre enn 75 år ble ikke godkjent av den lokale etiske komiteen i Canton St.Gallen, Sveits, og følgelig ble alder > 75 år lagt til eksklusjonskriteriene for senteret Cantonal Hospital St. Gallen. Pasienter som ikke fikk den tilfeldig tildelte stenten, men en annen studiestent i henhold til studieprotokollen, vil bli inkludert og analysert i henhold til mottatt stent (per protokollanalyse).

Demografiske og grunnlinjeegenskaper

Demografiske data og baselinedata vil bli presentert for hver behandlingsarm ved bruk av FAS. Kontinuerlige variabler vil bli presentert som gjennomsnitt, standardavvik, median, 1. og 3. kvartil. Kategoriske variabler vil bli presentert som frekvenser og prosenter. Sammenligninger av kontinuerlige data vil bli gjort ved hjelp av en ikke-parametrisk Kruskal-Wallis rangsumtest. Sammenligninger av kategoriske data vil bli gjort ved hjelp av en kjikvadrattest hvis forventet antall observasjoner i hver celle overstiger 5 - ellers vil Fishers eksakte test bli brukt.

Hovedmål

Hovedmålet er å demonstrere non-inferiority av Nobori DES-stenten sammenlignet med Xience Prime DES-stenten på sikkerhet og effekt hos pasienter som trenger stenter >=3,0 mm i diameter på bakgrunn av moderne dobbel antiplatelet-terapi (DAPT) med prasugrel og aspirin .

Primært endepunkt

Det primære endepunktet er tiden til den første alvorlige hjertebivirkningen (MACE) observert innen 24 måneder. MACE er et sammensatt endepunkt inkludert hjertedød, hjerteinfarkt (MI) og mål-kar revaskularisering (TVR).

Statistisk hypotese, modell og analysemetode

Statistisk hypotese

Den statistiske nullhypotesen er at Nobori DES er dårligere enn Xience Prime DES når det gjelder MACE-raten (pi) ved 24 måneder ved bruk av en forhåndsspesifisert ikke-underordnet margin (delta), når det gjelder absolutt risikoforskjell:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

Den alternative hypotesen er at effekten av Nobori DES ikke er dårligere enn Xience Prime DES ved å bruke samme ikke-mindreverdighetsmargin som ovenfor.

alternativ hypotese (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Vi vil bruke en mindreverdighetsmargin på 3,8 % absolutt risikoforskjell. Prøvestørrelsesberegningen var basert på delta = 3,8 %, forutsatt en MACE-rate i Xience Prime-armen på 7,6 %, som observert i BASKET-PROVE (BP)-studien, for begge DES (Kaiser et al., 2010). Den oppgitte ikke-mindreverdighetsmarginen anser et 50 % relativt overskudd av hendelser eller mer i Nobori DES-armen som dårligere. Denne terskelen er lik den i LEADERS-studien (Windecker et al., 2008).

Statistisk modell og analysemetode

Den absolutte risikoforskjellen til MACE ved 24 måneder mellom Nobori DES og Xience Prime DES vil bli sammenlignet med ikke-mindreverdighetsmarginen, ved å bruke et tosidig 95 % konfidensintervall (CI) ved å bruke en kontinuitetskorrigert modifikasjon av Wilsons poengsum. metode (Newcombe, 1998). Non-inferiority vil bli erklært dersom den øvre grensen for 95 % KI av den absolutte risikoforskjellen ikke overstiger delta. Sannsynligheten for MACE innen 24 måneder vil bli beregnet og grafisk visualisert ved hjelp av Kaplan-Meier-estimatoren.

Vi vil estimere fareforholdet til Nobori DES versus Xience Prime DES ved å bruke Cox proporsjonal hazards (PH) overlevelsesanalyse, noe som gjør det mulig å teste for overlegenhet hvis ikke-underlegenhet kan fastslås. Modellen vil inneholde faktoren «stenttype» (Nobori DES vs. Xience Prime DES) og være stratifisert etter variabelen «senter». Fareforhold vil bli presentert med tilsvarende 95 % KI.

Antakelsen om proporsjonal fare vil bli vurdert i to trinn: 1) Visuelt gjennom log-log-kurver og 2) Testing av Schoenfelds residualer for tidsavhengighet. Ved ikke-proporsjonale farer vil en tidsuavhengig logistisk regresjonsmodell bli brukt for å analysere forekomsten av det primære endepunktet innen 24 måneder som binær variabel.

En ytterligere landemerkeanalyse vil bli utført for tidsintervallene 0-12 måneder og 12-24 måneder. Vi vil ha en tidsstratifisert Cox PH-modell, inkludert et interaksjonsbegrep mellom faktoren "stenttype" og tidsintervall (0-12 vs. 12-24 måneder). Interaksjonsbegrepet vil bli sammenlignet med nullhypotesen om ingen interaksjon ved bruk av en log-likelihood ratio test.

Analysene utføres på PPS (men se sensitivitetsanalyser). Alle tester vil ha et tosidig signifikansnivå, alfa, på 0,05.

Håndtering av data og manglende verdier

Data vil bli analysert for potensielle ekstreme uteliggere. Hvis det er tilstede, vil hver avvik undersøkes. Imidlertid vil uteliggere inkluderes i analysen, bortsett fra dersom en klinisk årsak kan utelukkes. Det vil ikke mangle verdier for det primære endepunktet siden tap til oppfølging kan inkluderes i Cox proporsjonale faremodeller ved å sensurere tiden observert ved siste oppfølging/siste kontaktdato (høyre sensurering).

Følsomhetsanalyser

S1: Alle analyser vil bli gjentatt for FAS. Det er viktig å merke seg at for ikke-inferioritetsanalyser, er estimater fra intensjon-å-behandle-analyser mindre konservative, dvs. mer sannsynlige for å etablere ikke-inferioritet enn de fra per-protokoll-analyser, siden forskjeller kan bli uskarpe ved å inkludere pasienter med store brudd på protokollen.

S2: I Cox PH-modellen beskrevet for det primære endepunktet, vil vi teste for en interaksjon mellom "stenttype" og "senter" ved hjelp av en log-likelihood ratio-test. En signifikant interaksjon betyr forskjeller i behandlingseffekt på tvers av sentre. Dette vil avgjøre om behandlingseffekten var homogen, noe som er viktig for tolkningen av resultatene.

S3: Ved ikke-proporsjonale farer vil det utføres tidsuavhengige analyser ved bruk av logistisk regresjon for de forhåndsdefinerte tidsperiodene 0-12 måneder og 0-24 måneder.

Undergruppeanalyser

Vi vil undersøke effekten av Nobori DES versus Xience Prime DES på tvers av følgende forhåndsdefinerte undergrupper:

1. Diabetes (ja vs. nei).
2. Akutt koronarsyndrom (ACS, ACS vs. stabil koronararteriesykdom).
3. Stentlengde per segment.
4. Minst én stent <3,0 mm mottatt (ja vs. nei).
5. Mer enn ett stentet segment (ja vs. nei).
6. Tidligere hjerteinfarkt (ja vs. nei).
7. Røykestrøm (ja vs. nei).
8. Kjønn (kvinne vs. mann)

Interaksjonsbegreper mellom faktoren «stenttype» og hver av faktorene ovenfor vil inkluderes i Cox regresjonsmodellen, sammen med hovedeffektene av «stenttype» og den respektive faktoren, og sammenlignes med nullhypotesen om ingen-interaksjon vha. en log-likelihood ratio test. En signifikant interaksjon gjør at effekten av behandlingen er forskjellig mellom undergrupper.

Sekundære mål

A1: Å demonstrere overlegenhet til Nobori DES over ProKinetic BMS når det gjelder MACE innen 24 måneder. Denne sammenligningen vil også fungere som en intern kontroll for ikke-mindreverdighetsanalysen (primært mål), med ProKinetic BMS som antatt placebo.

A2: For å sammenligne Nobori DES med ProKinetic BMS, og Nobori DES med Xience Prime DES når det gjelder senskade (hjertedød, MI og stenttrombose fra måned 12-24).

B: For å sammenligne Nobori DES med Xience Prime DES, og Nobori DES med ProKinetic BMS når det gjelder ytterligere sekundære endepunkter.

C: For å undersøke sikkerheten - eller mulig skade - av DAPT med prasugrel og aspirin hos pasienter med stabil koronararteriesykdom (CAD) versus akutte koronarsyndromer (ACS) angående blødningshendelser.

D: For å vurdere effekten av DAPT med aspirin pluss prasugrel versus aspirin pluss klopidogrel som brukt i en historisk komparatorkohort med BASKET-PROVE (BP).

Sekundære endepunkter

1. Komponenter av det primære endepunktet.

   • Hjertedød

   • Hjerteinfarkt (MI)

     • Enhver MI
     • Ikke-dødelig MI

   • Målkarrevaskularisering (TVR)

     • Enhver TVR
     • Ikke-MI-relatert TVR
2. Sammensatt sikkerhetsendepunkt for hjertedød og ikke-dødelig hjerteinfarkt.

3. Stenttrombose i henhold til ARC-definisjoner.

   • Bestemt
   • Sikker eller sannsynlig
   • Sikkert, sannsynlig eller mulig
4. Større blødninger inkludert dødelig blødning, dvs. BARC >=3.
5. Alle forårsaker døden.
6. Netto klinisk fordel = Primært endepunkt pluss større blødninger.

Statistisk hypotese, modell og analysemetode

[A1] Nobori DES versus ProKinetic BMS: MACE innen 24 måneder

Den statistiske nullhypotesen er at det ikke er noen forskjell mellom Nobori DES og ProKinetic BMS når det gjelder MACE. Cox PH-modellen beskrevet for det primære endepunktet som inkluderer faktoren "stenttype", sammenligner nå Nobori DES med ProKinetic BMS. Ved ikke-proporsjonale farer vil en logistisk regresjonsmodell bli brukt for å analysere forekomsten av MACE innen 24 måneder.

[A2] Nobori DES versus ProKinetic BMS, og Nobori DES versus Xience Prime DES: Sen skade

Den statistiske nullhypotesen er at det ikke er noen forskjell mellom Nobori DES og Prokinetic BMS, og ingen forskjell mellom Nobori DES versus Xience Prime DES når det gjelder senskade. Vi vil bruke en Cox PH-modell, landemerkeanalyse og en tidsstratifisert Cox PH-modell (for tidsintervallene 0-12 måneder og 12-24 måneder), som beskrevet i for hovedmålet, for endepunktene hjertedød, ikke-dødelig MI og stenttrombose. Vurdering av antagelsen om proporsjonal fare vil bli utført i samsvar med metoden beskrevet for det primære endepunktet. Ved ikke-proporsjonale farer vil logistiske regresjonsmodeller bli brukt for å analysere forekomsten av hendelser.

[B] Nobori DES versus ProKinetic BMS, og Nobori DES versus Xience Prime DES: Andre sekundære endepunkter

Den statistiske nullhypotesen er at det ikke er noen forskjell mellom Nobori DES og ProKinetic BMS, og Nobori DES og Xience Prime DES når det gjelder sekundære endepunkter. Alle sekundære endepunkter 1-6 vil bli analysert ved bruk av Cox PH-modeller inkludert faktoren "stenttype" og lagdelt i henhold til "senter" for hendelser innen 24 måneder - som spesifisert for det primære endepunktet. Vurdering av antagelsen om proporsjonal fare vil bli utført i samsvar med metoden beskrevet for det primære endepunktet. Ved ikke-proporsjonale farer vil logistiske regresjonsmodeller bli brukt for å analysere forekomsten av hendelser. Landmerkeanalyser ved 0-12 og 12-4 måneder vil bli utført. Absolutte sannsynligheter for hendelsen av interesse vil bli beregnet og grafisk visualisert ved hjelp av Kaplan-Meier-estimatoren. Undergruppeanalyser som spesifisert for det primære endepunktet vil bli utført for alle sekundære endepunkter.

[C] Sikkerhet ved DAPT med prasugrel og aspirin hos pasienter med stabil CAD angående blødningshendelser

For denne analysen vil vi generere fire undergrupper basert på stenttype (DES vs. BMS) og indikasjon: 1) DES+Stabil CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+Stabil CAD og 4) BMS+ACS. Endepunktene store blødninger (BARC >=3), MACE (inkludert dets komponenter) og stenttrombose (se definisjoner i avsnitt 5.1) vil bli analysert ved å bruke Kaplan-Meier-kurver og en Cox PH-modell som inkluderer gruppene ovenfor som 4-nivåer faktor "indikasjon-for-stenttype" og den stratifiserende faktoren "senter". Derved vil vi gjøre følgende sammenligninger: a) DES-ACS vs. DES-stabil CAD, b) BMS-ACS vs. BMS-stabil CAD, og ​​c) DES-stabil CAD vs. BMS-stabil CAD. Ved ikke-proporsjonale farer vil overlevelsesanalysen bli supplert med en tidsuavhengig logistisk regresjonsanalyse på store blødningshendelser ved 24 måneder samt ved et cut-o-punkt på 12 måneder.

[D] Sammenligning mellom BP II og BP angående DAPT med prasugrel pluss aspirin versus klopidogrel pluss aspirin

To separate sammenligninger mellom studier vil bli gjort når det gjelder større blødningshendelser (BARC >=3), MACE (inkludert komponentene) og stenttrombose (se definisjoner i avsnitt 5.1), ved å bruke FAS fra begge studiene (BP: som presentert i Kaiser et al. (2010):

Sammenligning 1

DAPT (12 måneders varighet) med prasugrel og aspirin hos DES-pasienter (BP II) versus DAPT (12 måneders varighet) med klopidogrel og aspirin hos DES-pasienter (BP).

Den statistiske nullhypotesen er at det ikke er noen forskjeller i hyppigheten av alvorlige blødningshendelser mellom DAPT-behandling med prasugrel pluss aspirin (som i BP II) og klopidogrel pluss aspirin (som i BP) hos pasienter behandlet med DES. Endepunktet større blødning (BARC >=3) vil bli sammenlignet mellom alle DES-pasienter i BP II og alle DES-pasienter i

BP ved bruk av en Cox PH-modell. Fordi pasientpopulasjoner kommer fra to forskjellige studier i stedet for fra én enkelt randomisert studie, vil en vektet tilbøyelighetsscore-analyse bli brukt for å balansere dataene for forstyrrende effekter. Prediktorene for beregningen av tilbøyelighetsskåre vil inkludere potensielle konfoundere, dvs. variabler som kan påvirke behandlingen (DAPT som bestemt av utprøving) samt utfallet (forekomst av blødningshendelser) som: alder, kjønn, kroppsvekt, nyre funksjon, hypertensjon, diabetes, tidligere MI, etc. Vi vil bruke invers sannsynlighetsvekting (Hernan & Robins, 2006) for å estimere effekten av «DAPT» på faren for blødning. Cox PH-modellen vil inkludere "DAPT" (prasugrel vs. klopidogrel) og "indikasjon" (stabil CAD vs. ACS) som prediktorer. I tillegg vil modellen inkludere interaksjonen mellom "DAPT" og "indikasjon", for å teste om forskjellen på grunn av type DAPT avhenger av indikasjon. Fareforhold sammen med tilsvarende 95 % KI vil bli presentert. Dersom de to DES i BP II (Nobori og Xience Prime) skulle være forskjellige med hensyn til blødningshendelser, MACE og stenttrombose, vil vi også inkludere "stenttype" som prediktor (Cypher og Xience i BP var svært like).

Sammenligning 2

DAPT med prasugrel og aspirin (1 måneds varighet) (BP II) versus DAPT med klopidogrel og aspirin (12 måneders varighet) (BP) hos stabile CAD-pasienter med BMS.

Den statistiske nullhypotesen er at det ikke er noen forskjeller i hyppigheten av store blødningshendelser mellom DAPT-behandling med prasugrel pluss aspirin (som i BP II) versus klopidogrel pluss aspirin (som i BP) hos stabile CAD-pasienter behandlet med BMS. Endepunktet større blødning (BARC >=3) vil bli sammenlignet mellom stabile CAD-pasienter med BMS fra BP II og stabile CAD-pasienter med BMS fra BP ved bruk av en Cox PH-modell. Når det gjelder sammenligning 1, vil det bli utført en vektet tilbøyelighetsskåreanalyse, og en invers sannsynlighetsvekting brukes for å estimere effekten av "DAPT" på faren for blødning. Fareforhold sammen med tilsvarende 95 % KI vil bli presentert.

Generell

I tilfelle av ikke-proporsjonale farer, vil overlevelsesanalysen bli supplert med en tidsuavhengig logistisk regresjonsanalyse på blødningshendelser ved 12 og 24 måneder, estimert oddsratio i stedet for hazard ratio.

5.3 Håndtering av data og manglende verdier

Data vil bli analysert for potensielle ekstreme uteliggere. Hvis det er tilstede, vil hver avvik undersøkes. Imidlertid vil uteliggere inkluderes i analysen, bortsett fra dersom en klinisk årsak kan utelukkes. I tilfelle manglende verdier for sekundære endepunkter, vil alle tilgjengelige verdier bli brukt og ingen imputering av manglende verdier vil bli utført.

Referanser

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Estimering av årsakseffekter fra epidemiologiske data. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galatius, S.; Erne, P.; Eberli, F.; Alber, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: Medikamenteluerende versus bare-metall stenter i store kranspulsårer. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, R. G. 1998: Intervallestimering for forskjellen mellom uavhengige proporsjoner: Sammenligning av elleve metoder. Statistikk i medisin 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, P.W.; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. et al. 2008: Biolimus-eluerende stent med biologisk nedbrytbar polymer versus sirolimus-eluerende stent med holdbar polymer for koronar revaskularisering (ledere): en randomisert non-inferioritetsstudie. The Lancet 372(9644):1163-1173.

Klinisk relevans:

Resultatene av BPII vil gi bevis for ytelsen til den nyeste generasjonen av stenter på markedet i daglig praksis og innsikt om effektiviteten og sikkerheten til gjeldende stentdesign i en populasjon med alle deltakere. I tillegg vil BPII vurdere ytelsen til DAPT med aspirin og prasugrel sammenlignet med aspirin pluss klopidogrel når det gjelder iskemiske og blødende endepunkter. – Derfor bør disse funnene ha stor innvirkning på dagens bruk av koronarstenter, medisinske blodplatehemmende behandlingsregimer og vår forståelse av mulige årsaker til sen stenttrombose.