比较 3 种新型冠状动脉支架的安全性和有效性研究

背景和研究设计

该研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签试验，比较 Nobori® 药物洗脱支架 (DES)、Xience Prime® DES 和 ProKinetic® 裸金属支架 (BMS) 在以下患者中的安全性和有效性：在当代抗血小板治疗的背景下，再狭窄的风险低，即仅接受 >=3.0mm 直径的支架。

在 5 个国家的 8 个中心招募了 2289 名患者，并以 2:1 的比例随机分配至 DES 或 BMS，并以 1:1 的比例随机分配至任一 DES 亚组。 根据中心对随机化进行分层。

分析数据集

完整分析集 (FAS) 将包括所有获得书面知情同意书的随机患者。 要求需要紧急 PCI 的患者在经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 之前获得口头同意，并在之后获得书面知情同意。 这意味着一些随机分组的患者给出了口头而非书面的知情同意书。 给予口头知情同意并在获得书面知情同意之前死亡的患者将被纳入 FAS。 无论口头知情同意书如何，所有其他未签署知情同意书的患者都将被排除在外。 根据意向治疗原则，将根据分配的治疗组对所有患者进行分析。

符合方案集 (PPS) 将仅包括来自 FAS 且未违反以下主要方案之一的患者：

• 不符合纳入标准
• 符合排除标准
• 执行的程序未经机构审查委员会 (IRB)/伦理委员会 (EC) 批准
• 未收到研究支架（Nobori、Xience Prime 或 ProKinetic）
• 只有标称尺寸 < 3 毫米的支架，前提是在手术过程中测量的最大血管尺寸 < 2.75 毫米
• 接受多步程序，使用不同的支架，而不是随机用于第二步或后续步骤。

瑞士 Canton St.Gallen 当地伦理委员会未批准纳入 75 岁以上的患者，因此，年龄 > 75 岁被添加到 Cantonal Hospital St. Gallen 中心的排除标准中。 未接受随机分配的支架但根据研究方案接受另一个研究支架的患者将被纳入并根据收到的支架进行分析（根据方案分析）。

人口统计和基线特征

将使用 FAS 为每个治疗组提供人口统计和基线数据。 连续变量将表示为平均值、标准差、中位数、第一和第三四分位数。 分类变量将以频率和百分比表示。 连续数据的比较将使用非参数 Kruskal-Wallis 秩和检验来完成。 如果每个单元格中的预期观察数超过 5，则将使用卡方检验对分类数据进行比较 - 否则将应用 Fisher 精确检验。

主要目标

主要目的是证明 Nobori DES 支架与 Xience Prime DES 支架相比在普拉格雷和阿司匹林当代双重抗血小板治疗 (DAPT) 背景下需要支架直径 >=3.0mm 的患者的安全性和有效性方面的非劣效性.

主要终点

主要终点是在 24 个月内观察到的第一次主要不良心脏事件 (MACE) 的时间。 MACE 是一个复合终点，包括心源性死亡、心肌梗死 (MI) 和靶血管血运重建 (TVR)。

统计假设、模型和分析方法

统计假设

统计零假设是，就绝对风险差异而言，当使用预先指定的非劣效性边际 (delta) 时，Nobori DES 在 24 个月时的 MACE 率 (pi) 不如 Xience Prime DES：

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= 增量

另一种假设是，使用与上述相同的非劣效性边界，Nobori DES 的效果不劣于 Xience Prime DES。

替代假设 (HA)：pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

我们将使用 3.8% 绝对风险差异的非劣效性边际。 样本量计算基于 delta = 3.8%，假设 Xience Prime 臂中的 MACE 率为 7.6%，正如在 BASKET-PROVE (BP) 试验中观察到的，对于两种 DES（Kaiser 等人，2010）。 规定的非劣效性界值将 Nobori DES 组中事件相对过量 50% 或更多视为劣势。 该阈值类似于 LEADERS 试验的阈值（Windecker 等人，2008 年）。

统计模型和分析方法

Nobori DES 和 Xience Prime DES 之间 24 个月时 MACE 的绝对风险差异将与非劣效性界值进行比较，使用双边 95% 置信区间 (CI) 应用 Wilson 评分的连续性校正修正方法（Newcombe，1998）。 如果绝对风险差异的 95% CI 上限不超过 delta，则将宣布非劣效性。 将使用 Kaplan-Meier 估计器计算并以图形方式显示 24 个月内发生 MACE 的概率。

我们将使用 Cox 比例风险 (PH) 生存分析来估计 Nobori DES 与 Xience Prime DES 的风险比，如果可以建立非劣效性，则允许测试优势。 该模型将包含“支架类型”因素（Nobori DES 与 Xience Prime DES）并根据变量“中心”进行分层。 风险比将以相应的 95% CI 表示。

比例风险假设将分两步进行评估：1) 通过对数-对数曲线进行目测和 2) 测试 Schoenfeld 的残差的时间依赖性。 在非比例风险的情况下，将使用与时间无关的逻辑回归模型来分析 24 个月内主要终点的发生率作为二元变量。

将对 0-12 个月和 12-24 个月的时间间隔进行额外的地标分析。 我们将建立时间分层的 Cox PH 模型，包括“支架类型”因素和时间间隔（0-12 个月与 12-24 个月）之间的相互作用项。 将使用对数似然比检验将交互项与无交互的零假设进行比较。

分析是在 PPS 上进行的（但请参阅敏感性分析）。 所有检验的双侧显着性水平 alpha 均为 0.05。

数据和缺失值的处理

将分析数据以寻找潜在的极端异常值。 如果存在，将调查每个异常值。 但是，异常值将包括在分析中，除非可以排除临床原因。 主要终点不会有缺失值，因为可以通过删失在最后一次跟进/最后一次联系日期（右删失）观察到的时间，将失访纳入 Cox 比例风险模型。

敏感性分析

S1：将对 FAS 重复所有分析。 重要的是要注意，对于非劣效性分析，意向治疗分析的估计值不太保守，即比符合方案分析的估计值更可能确定非劣效性，因为差异可能会因纳入具有以下特征的患者而变得模糊主要违反协议。

S2：在为主要终点描述的 Cox PH 模型中，我们将使用对数似然比检验来检验“支架类型”和“中心”之间的相互作用。 显着的相互作用意味着不同中心的治疗效果存在差异。 这将确定治疗效果是否均匀，这对于结果的解释很重要。

S3：在非比例风险的情况下，将使用逻辑回归对预先指定的时间段 0-12 个月和 0-24 个月进行时间独立分析。

亚组分析

我们将在以下预先指定的子组中研究 Nobori DES 与 Xience Prime DES 的效果：

1. 糖尿病（是与否）。
2. 急性冠状动脉综合征（ACS、ACS 与稳定性冠状动脉疾病）。
3. 每段支架长度。
4. 至少收到一个 <3.0mm 的支架（是与否）。
5. 多于一个支架节段（是与否）。
6. 既往心肌梗塞（是与否）。
7. 吸烟电流（是与否）。
8. 性别（女性与男性）

Cox 回归模型中将包括“支架类型”因素与上述每个因素之间的相互作用项，以及“支架类型”和各自因素的主要影响，并与无相互作用的零假设进行比较对数似然比检验。 显着的相互作用意味着治疗效果在亚组之间不同。

次要目标

A1：在 24 个月内证明 Nobori DES 在 MACE 方面优于 ProKinetic BMS。 这种比较也将作为非劣效性分析（主要目标）的内部控制，ProKinetic BMS 作为推定的安慰剂。

A2：比较 Nobori DES 与 ProKinetic BMS，以及 Nobori DES 与 Xience Prime DES 在晚期危害方面（12-24 个月的心源性死亡、MI 和支架内血栓形成）。

B：在其他次要终点方面比较 Nobori DES 与 Xience Prime DES，以及 Nobori DES 与 ProKinetic BMS。

C：调查 DAPT 与普拉格雷和阿司匹林在稳定型冠状动脉疾病 (CAD) 和急性冠状动脉综合征 (ACS) 患者中关于出血事件的安全性或可能的危害。

D：评估在使用 BASKET-PROVE (BP) 的历史比较队列中使用阿司匹林加普拉格雷与阿司匹林加氯吡格雷的 DAPT 的效果。

次要终点

1. 主要终点的组成部分。

   • 心脏死亡

   • 心肌梗塞 (MI)

     • 任何心梗
     • 非致死性心梗

   • 靶血管血运重建术 (TVR)

     • 任何TVR
     • 非 MI 相关 TVR
2. 心脏死亡和非致命性 MI 的复合安全终点。

3. 根据 ARC 定义的支架内血栓形成。

   • 定
   • 确定的或可能的
   • 确定的、可能的或可能的
4. 大出血，包括致命性出血，即 BARC >=3。
5. 都会导致死亡。
6. 净临床收益 = 主要终点加上大出血。

统计假设、模型和分析方法

[A1] Nobori DES 与 ProKinetic BMS：24 个月内的 MACE

统计零假设是 Nobori DES 和 ProKinetic BMS 在 MACE 方面没有差异。 为包括因素“支架类型”的主要终点描述的 Cox PH 模型现在将 Nobori DES 与 ProKinetic BMS 进行比较。 在非比例风险的情况下，将使用逻辑回归模型来分析 24 个月内 MACE 的发生率。

[A2] Nobori DES 与 ProKinetic BMS，以及 Nobori DES 与 Xience Prime DES：后期伤害

统计零假设是 Nobori DES 和 Prokinetic BMS 之间没有区别，并且 Nobori DES 和 Xience Prime DES 在后期伤害方面没有区别。 我们将使用 Cox PH 模型、地标分析和时间分层 Cox PH 模型（时间间隔为 0-12 个月和 12-24 个月），如主要目标、心脏死亡终点所述，非致命性 MI 和支架内血栓形成。 比例风险假设的评估将根据主要终点描述的方法进行。 在非比例危险的情况下，将使用逻辑回归模型来分析事件的发生率。

[B] Nobori DES 对比 ProKinetic BMS，以及 Nobori DES 对比 Xience Prime DES：其他次要终点

统计零假设是 Nobori DES 和 ProKinetic BMS，以及 Nobori DES 和 Xience Prime DES 在次要终点方面没有差异。 所有次要终点 1-6 将使用 Cox PH 模型进行分析，包括因素“支架类型”，并根据 24 个月内事件的“中心”进行分层 - 如主要终点指定的那样。 比例风险假设的评估将根据主要终点描述的方法进行。 在非比例危险的情况下，将使用逻辑回归模型来分析事件的发生率。 将在 0-12 个月和 12-4 个月进行地标分析。 将使用 Kaplan-Meier 估计器计算感兴趣事件的绝对概率并以图形方式可视化。 将对所有次要终点执行为主要终点指定的亚组分析。

[C] 稳定性 CAD 患者使用普拉格雷和阿司匹林进行 DAPT 关于出血事件的安全性

对于此分析，我们将根据支架类型（DES 与 BMS）和适应症生成四个子组：1) DES+Stable CAD，2) DES+ACS，3) BMS+Stable CAD，和 4) BMS+ACS。 终点大出血 (BARC >=3)、MACE（包括其成分）和支架内血栓形成（见第 5.1 节中的定义）将使用 Kaplan-Meier 曲线和 Cox PH 模型（包括上述组作为 4 级）进行分析因素“支架类型指示”和分层因素“中心”。 因此，我们将进行以下比较：a) DES-ACS 与 DES-稳定 CAD，b) BMS-ACS 与 BMS-稳定 CAD，以及 c) DES-稳定 CAD 与 BMS-稳定 CAD。 在非比例风险的情况下，将通过对 24 个月和 12 个月截止点的主要出血事件进行时间独立逻辑回归分析来补充生存分析。

[D] BP II 和 BP 关于 DAPT 联合普拉格雷联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林的比较

将在大出血事件 (BARC >=3)、MACE（包括其组成部分）和支架内血栓形成（见第 5.1 节中的定义）方面对试验进行两项单独比较，使用来自两项试验的 FAS（BP：如前所述在 Kaiser 等人 (2010) 中：

对比一

DES 患者 (BP II) 中普拉格雷和阿司匹林的 DAPT（12 个月持续时间）与 DES 患者 (BP) 中氯吡格雷和阿司匹林的 DAPT（12 个月持续时间）。

统计零假设是，在接受 DES 治疗的患者中，普拉格雷加阿司匹林（如 BP II）和氯吡格雷加阿司匹林（如 BP）的 DAPT 治疗之间的大出血事件发生率没有差异。 将在 BP II 中的所有 DES 患者和 BP II 中的所有 DES 患者之间比较终点大出血 (BARC >=3)

BP 使用 Cox PH 模型。 由于患者人群来自两项不同的试验，而不是来自一项随机试验，因此将使用倾向得分加权分析来平衡混杂效应的数据。 计算倾向评分的预测因子将包括潜在的混杂因素，即可能影响治疗（试验确定的 DAPT）以及结果（出血事件的发生）的变量，例如：年龄、性别、体重、肾功能、高血压、糖尿病、既往心梗等。 我们将使用逆概率加权 (Hernan & Robins, 2006) 来估计“DAPT”对出血风险的影响。 Cox PH 模型将包括“DAPT”（普拉格雷与氯吡格雷）和“适应症”（稳定的 CAD 与 ACS）作为预测因子。 此外，该模型将包括“DAPT”和“适应症”之间的相互作用，以测试因 DAPT 类型而导致的差异是否取决于适应症。 将显示风险比以及相应的 95% CI。 如果 BP II 中的两个 DES（Nobori 和 Xience Prime）在出血事件、MACE 和支架内血栓形成方面存在差异，我们还将包括“支架类型”作为预测因子（BP 中的 Cypher 和 Xience 非常相似）。

比较2

DAPT 联合普拉格雷和阿司匹林（持续 1 个月）(BP II) 对比 DAPT 联合氯吡格雷和阿司匹林（持续 12 个月）(BP) 在伴有 BMS 的稳定 CAD 患者中。

统计零假设是，在接受 BMS 治疗的稳定 CAD 患者中，使用普拉格雷加阿司匹林（如 BP II）的 DAPT 治疗与氯吡格雷加阿司匹林（如在 BP 中）的大出血事件发生率没有差异。 将使用 Cox PH 模型比较具有来自 BP II 的 BMS 的稳定 CAD 患者和来自 BP 的具有 BMS 的稳定 CAD 患者的终点大出血 (BARC >=3)。 对于比较 1，将进行倾向得分加权分析，并使用逆概率加权来估计“DAPT”对出血危险的影响。 将显示风险比以及相应的 95% CI。

一般的

在非比例风险的情况下，生存分析将通过对 12 个月和 24 个月出血事件的时间独立逻辑回归分析进行补充，估计比值比而不是风险比。

5.3 数据和缺失值的处理

将分析数据以寻找潜在的极端异常值。 如果存在，将调查每个异常值。 但是，异常值将包括在分析中，除非可以排除临床原因。 如果次要终点存在缺失值，将使用所有可用值并且不会对缺失值进行插补。

参考

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006：根据流行病学数据估计因果效应。 J Epidemiol Community Health 60:578-586。

凯撒，C.；加拉修斯，S.；厄恩，P.；埃伯利，F.；阿尔伯，H。里克利，H.；佩德拉齐尼，G.；霍尼格 B.；贝特尔，O。博内蒂，P.；德塞尔维，S.； Brunner-La Rocca, H.-P.； Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010：大型冠状动脉中的药物洗脱支架与裸金属支架。 新英格兰医学杂志 363:2310-2319。

Newcombe, R. G. 1998：独立比例之间差异的区间估计：十一种方法的比较。 医学统计 17:873-890。

温德克，S。 Serruys, P. W.；万德尔，S。巴斯曼，P.； Trznadel, S.；林克，A.；伦克，K。伊辛格，T。克劳斯，V.； Eberli, F. 等人。 2008 年：用于冠状动脉血运重建的具有可生物降解聚合物的 Biolimus 洗脱支架与具有耐用聚合物的西罗莫司洗脱支架（领导者）：一项随机非劣效性试验。 柳叶刀 372(9644):1163-1173。

临床相关性：

BPII 的结果将为市场上最新一代支架在日常实践中的性能提供证据，并为当前支架设计在全民人群中的有效性和安全性提供见解。 此外，BPII 将评估 DAPT 联合阿司匹林和普拉格雷与阿司匹林联合氯吡格雷相比在缺血和出血终点方面的表现。 - 因此，这些发现应该对目前冠状动脉支架的使用、医学抗血小板治疗方案以及我们对晚期支架内血栓形成的可能原因的理解产生重大影响。