Étude d'innocuité et d'efficacité comparant 3 nouveaux types de stents coronaires

Contexte et conception de l'étude

L'étude est un essai multicentrique, prospectif, randomisé et ouvert comparant l'innocuité et l'efficacité du stent à élution médicamenteuse (DES) Nobori®, du DES Xience Prime® et du stent en métal nu (BMS) ProKinetic® chez des patients à faible risque de resténose, c'est-à-dire recevant des stents >= 3,0 mm de diamètre uniquement, dans le contexte de la thérapie antiplaquettaire contemporaine.

2289 patients ont été recrutés dans 8 centres dans 5 pays et randomisés 2:1 pour DES ou BMS, et 1:1 pour l'un ou l'autre des sous-groupes DES. La randomisation a été stratifiée selon le centre.

Ensembles de données d'analyse

L'ensemble d'analyse complet (FAS) comprendra tous les patients randomisés dont le consentement éclairé écrit a été obtenu. Les patients nécessitant une ICP urgente ont été invités à donner leur consentement oral avant l'intervention coronarienne percutanée (ICP) et leur consentement éclairé par écrit après. Cela signifie que certains patients randomisés ont donné un consentement éclairé oral mais non écrit. Les patients qui ont donné un consentement éclairé oral et qui sont décédés avant que le consentement éclairé écrit puisse être obtenu seront inclus dans le FAS. Tous les autres patients sans consentement éclairé signé seront exclus, quel que soit le consentement éclairé oral. Conformément au principe de l'intention de traiter, tous les patients seront analysés en fonction du groupe de traitement attribué.

L'ensemble per-protocole (PPS) inclura uniquement les patients du FAS qui n'ont pas eu l'une des violations majeures suivantes du protocole :

• critères d'inclusion non remplis
• critères d'exclusion remplis
• procédures effectuées qui n'ont pas été approuvées par le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique (CE)
• aucun stent d'étude (Nobori, Xience Prime ou ProKinetic) reçu
• uniquement les stents < 3 mm de taille nominale, à condition que la taille maximale du vaisseau mesurée au cours de la procédure soit < 2,75 mm
• subissant une procédure en plusieurs étapes avec un stent reçu différent de celui randomisé pour la deuxième étape ou la suivante.

L'inclusion des patients âgés de plus de 75 ans n'a pas été approuvée par le comité d'éthique local du canton de Saint-Gall, Suisse, et par conséquent, l'âge > 75 ans a été ajouté aux critères d'exclusion pour le centre Hôpital cantonal de Saint-Gall. Les patients qui n'ont pas reçu le stent attribué au hasard, mais un autre stent de l'étude selon le protocole de l'étude, seront inclus et analysés en fonction du stent reçu (analyse per protocole).

Caractéristiques démographiques et de base

Les données démographiques et de base seront présentées pour chaque bras de traitement à l'aide du FAS. Les variables continues seront présentées sous forme de moyenne, écart-type, médiane, 1er et 3e quartile. Les variables catégorielles seront présentées sous forme de fréquences et de pourcentages. Les comparaisons de données continues seront effectuées à l'aide d'un test de somme de rang Kruskal-Wallis non paramétrique. Les comparaisons de données catégorielles seront effectuées à l'aide d'un test du chi carré si le nombre prévu d'observations dans chaque cellule dépasse 5 - sinon, le test exact de Fisher sera appliqué.

Objectif principal

L'objectif principal est de démontrer la non-infériorité du stent Nobori DES par rapport au stent Xience Prime DES sur la sécurité et l'efficacité chez les patients nécessitant des stents> = 3,0 mm de diamètre sur le fond de la double thérapie antiplaquettaire contemporaine (DAPT) avec le prasugrel et l'aspirine .

Critère principal

Le critère d'évaluation principal est le délai avant le premier événement cardiaque indésirable majeur (MACE) observé dans les 24 mois. MACE est un critère composite comprenant la mort cardiaque, l'infarctus du myocarde (IM) et la revascularisation du vaisseau cible (TVR).

Hypothèse statistique, modèle et méthode d'analyse

Hypothèse statistique

L'hypothèse nulle statistique est que Nobori DES est inférieur à Xience Prime DES en ce qui concerne le taux de MACE (pi) à 24 mois en utilisant une marge de non-infériorité prédéfinie (delta), en termes de différence de risque absolu :

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

L'hypothèse alternative est que l'e et de Nobori DES est non inférieur à Xience Prime DES en utilisant la même marge de non-infériorité que ci-dessus.

hypothèse alternative (HA) : pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Nous utiliserons une marge de non-infériorité de 3,8 % de différence de risque absolu. Le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur delta = 3,8 %, en supposant un taux de MACE dans le bras Xience Prime de 7,6 %, comme observé dans l'essai BASKET-PROVE (BP), pour les deux DES (Kaiser et al., 2010). La marge de non-infériorité indiquée considère un excès relatif d'événements de 50 % ou plus dans le bras Nobori DES comme inférieur. Ce seuil est similaire à celui de l'essai LEADERS (Windecker et al., 2008).

Modèle statistique et méthode d'analyse

La différence de risque absolu de MACE à 24 mois entre le Nobori DES et le Xience Prime DES sera comparée à la marge de non-infériorité, en utilisant un intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % appliquant une modification corrigée de la continuité du score de Wilson méthode (Newcombe, 1998). La non-infériorité sera déclarée si la borne supérieure de l'IC à 95 % de la différence de risque absolue ne dépasse pas delta. La probabilité de MACE dans les 24 mois sera calculée et visualisée graphiquement à l'aide de l'estimateur de Kaplan-Meier.

Nous allons estimer le rapport de risque du Nobori DES par rapport au Xience Prime DES en utilisant l'analyse de survie des risques proportionnels (PH) de Cox, permettant de tester la supériorité si la non-infériorité peut être établie. Le modèle contiendra le facteur "type de stent" (Nobori DES vs. Xience Prime DES) et sera stratifié selon la variable "centre". Les rapports de risque seront présentés avec l'IC à 95 % correspondant.

L'hypothèse des risques proportionnels sera évaluée en deux étapes : 1) visuellement à l'aide de courbes log-log et 2) test des résidus de Schoenfeld pour la dépendance temporelle. En cas de risques non proportionnels, un modèle de régression logistique indépendant du temps sera utilisé pour analyser l'incidence du critère d'évaluation principal dans les 24 mois en tant que variable binaire.

Une analyse repère supplémentaire sera effectuée pour les intervalles de temps 0-12 mois et 12-24 mois. Nous utiliserons un modèle Cox PH stratifié dans le temps, incluant un terme d'interaction entre le facteur "type de stent" et l'intervalle de temps (0-12 vs 12-24 mois). Le terme d'interaction sera comparé à l'hypothèse nulle de non-interaction à l'aide d'un test de rapport de vraisemblance.

Les analyses sont réalisées sur le PPS (mais voir analyses de sensibilité). Tous les tests auront un niveau de signification bilatéral, alpha, de 0,05.

Traitement des données et des valeurs manquantes

Les données seront analysées pour les valeurs aberrantes extrêmes potentielles. Si elle est présente, chaque valeur aberrante sera étudiée. Cependant, les valeurs aberrantes seront incluses dans l'analyse, sauf si une cause clinique peut être exclue. Il n'y aura pas de valeurs manquantes pour le critère d'évaluation principal puisque les pertes de suivi peuvent être incorporées dans les modèles à risques proportionnels de Cox en censurant le temps observé à la dernière date de suivi/dernier contact (censure à droite).

Analyses de sensibilité

S1 : Toutes les analyses seront répétées pour le FAS. Il est important de noter que pour les analyses de non-infériorité, les estimations des analyses en intention de traiter sont moins prudentes, c'est-à-dire plus susceptibles d'établir la non-infériorité que celles des analyses per-protocole, puisque les différences peuvent être estompées en incluant les patients avec violations majeures du protocole.

S2 : Dans le modèle de Cox PH décrit pour le critère d'évaluation principal, nous testerons une interaction entre le « type de stent » et le « centre » à l'aide d'un test de rapport de vraisemblance. Une interaction significative signifie des différences dans l'effet du traitement entre les centres. Cela déterminera si l'effet du traitement était homogène, ce qui est important pour l'interprétation des résultats.

S3 : En cas de risques non proportionnels, des analyses indépendantes du temps utilisant la régression logistique seront effectuées pour les périodes de temps prédéfinies 0-12 mois et 0-24 mois.

Analyses de sous-groupes

Nous étudierons l'effet de Nobori DES par rapport à Xience Prime DES dans les sous-groupes prédéfinis suivants :

1. Diabète (oui vs non).
2. Syndrome coronarien aigu (SCA, SCA vs maladie coronarienne stable).
3. Longueur de stent par segment.
4. Au moins un stent < 3,0 mm reçu (oui contre non).
5. Plus d'un segment stenté (oui vs non).
6. Infarctus du myocarde antérieur (oui vs non).
7. Fumeur actuel (oui vs non).
8. Sexe (féminin vs masculin)

Les termes d'interaction entre le facteur "type de stent" et chacun des facteurs ci-dessus seront inclus dans le modèle de régression de Cox, ainsi que les principaux effets du "type de stent" et du facteur respectif, et comparés à l'hypothèse nulle de non-interaction en utilisant un test du rapport de vraisemblance. Une interaction significative signifie que l'effet du traitement diffère entre les sous-groupes.

Objectifs secondaires

A1 : Démontrer la supériorité du Nobori DES sur le ProKinetic BMS en termes de MACE dans les 24 mois. Cette comparaison servira également de contrôle interne pour l'analyse de non-infériorité (objectif principal), avec le ProKinetic BMS comme placebo putatif.

A2 : Pour comparer le Nobori DES au ProKinetic BMS, et le Nobori DES au Xience Prime DES en termes de dommages tardifs (décès cardiaque, IM et thrombose de stent du 12 au 24 mois).

B : Pour comparer le Nobori DES au Xience Prime DES, et le Nobori DES au ProKinetic BMS en termes de paramètres secondaires supplémentaires.

C : Étudier l'innocuité - ou les dommages possibles - de la DAPT avec le prasugrel et l'aspirine chez les patients atteints de maladie coronarienne (CAD) stable par rapport aux syndromes coronariens aigus (SCA) concernant les événements hémorragiques.

D : Évaluer l'effet de la DAPT avec aspirine plus prasugrel par rapport à l'aspirine plus clopidogrel tel qu'utilisé dans une cohorte comparateur historique avec BASKET-PROVE (BP).

Critères secondaires

1. Composants du critère principal.

   • Mort cardiaque

   • Infarctus du myocarde (IM)

     • Tout IM
     • IDM non mortel

   • Revascularisation du vaisseau cible (TVR)

     • N'importe quel TVR
     • TVR non lié à l'IM
2. Critère d'évaluation composite de l'innocuité de la mort cardiaque et de l'infarctus du myocarde non mortel.

3. Thrombose de stent selon les définitions de l'ARC.

   • Précis
   • Certain ou probable
   • Certain, probable ou possible
4. Hémorragie majeure, y compris hémorragie fatale, c'est-à-dire BARC > 3.
5. Tous causent la mort.
6. Bénéfice clinique net = Critère principal plus hémorragie majeure.

Hypothèse statistique, modèle et méthode d'analyse

[A1] Nobori DES versus ProKinetic BMS : MACE dans les 24 mois

L'hypothèse nulle statistique est qu'il n'y a pas de différence entre Nobori DES et ProKinetic BMS en termes de MACE. Le modèle Cox PH décrit pour le critère d'évaluation principal qui inclut le facteur "type de stent" compare désormais Nobori DES à ProKinetic BMS. En cas de risques non proportionnels, un modèle de régression logistique sera utilisé pour analyser l'incidence des MACE dans les 24 mois.

[A2] Nobori DES contre ProKinetic BMS, et Nobori DES contre Xience Prime DES : Préjudice tardif

L'hypothèse statistique nulle est qu'il n'y a pas de différence entre Nobori DES et Prokinetic BMS, et aucune différence entre Nobori DES et Xience Prime DES en termes de dommages tardifs. Nous utiliserons un modèle de Cox PH, une analyse des points de repère et un modèle de Cox PH stratifié dans le temps (pour les intervalles de temps 0-12 mois et 12-24 mois), comme décrit dans pour l'objectif principal, pour les critères d'évaluation décès cardiaque, IDM non fatal et thrombose de stent. L'évaluation de l'hypothèse des risques proportionnels sera effectuée conformément à la méthode décrite pour le paramètre primaire. En cas d'aléas non proportionnels, des modèles de régression logistique seront utilisés pour analyser l'incidence des événements.

[B] Nobori DES versus ProKinetic BMS, et Nobori DES versus Xience Prime DES : Autres paramètres secondaires

L'hypothèse nulle statistique est qu'il n'y a pas de différence entre Nobori DES et ProKinetic BMS, et Nobori DES et Xience Prime DES en termes de paramètres secondaires. Tous les critères d'évaluation secondaires 1 à 6 seront analysés à l'aide des modèles Cox PH, y compris le facteur "type de stent" et stratifiés en fonction du "centre" pour les événements survenus dans les 24 mois - comme spécifié pour le critère d'évaluation principal. L'évaluation de l'hypothèse des risques proportionnels sera effectuée conformément à la méthode décrite pour le paramètre primaire. En cas d'aléas non proportionnels, des modèles de régression logistique seront utilisés pour analyser l'incidence des événements. Des analyses repères à 0-12 et 12-4 mois seront réalisées. Les probabilités absolues de l'événement d'intérêt seront calculées et visualisées graphiquement à l'aide de l'estimateur de Kaplan-Meier. Les analyses de sous-groupes spécifiées pour le critère d'évaluation principal seront effectuées pour tous les critères d'évaluation secondaires.

[C] Innocuité de la DAPT avec le prasugrel et l'aspirine chez les patients atteints de coronaropathie stable concernant les événements hémorragiques

Pour cette analyse, nous générerons quatre sous-groupes basés sur le type de stent (DES vs BMS) et l'indication : 1) DES+Stable CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+Stable CAD et 4) BMS+ACS. Les paramètres d'hémorragie majeure (BARC> = 3), MACE (y compris ses composants) et thrombose de stent (voir les définitions à la section 5.1) seront analysés à l'aide de courbes de Kaplan-Meier et d'un modèle de Cox PH comprenant les groupes ci-dessus en tant que groupe à 4 niveaux. facteur « indication par type de stent » et le facteur de stratification « centre ». Ainsi, nous ferons les comparaisons suivantes : a) DES-ACS vs DES-Stable CAD, b) BMS-ACS vs BMS-Stable CAD, et c) DES-Stable CAD vs BMS-Stable CAD. En cas de risques non proportionnels, l'analyse de survie sera complétée par une analyse de régression logistique indépendante du temps sur les événements hémorragiques majeurs à 24 mois ainsi qu'à un point limite de 12 mois.

[D] Comparaison entre BP II et BP concernant la DAPT avec prasugrel plus aspirine versus clopidogrel plus aspirine

Deux comparaisons distinctes entre les essais seront effectuées en termes d'événements hémorragiques majeurs (BARC > = 3), MACE (y compris ses composants) et thrombose de stent (voir les définitions à la section 5.1), en utilisant le FAS des deux essais (TA : tel que présenté dans Kaiser et al. (2010)) :

Comparaison 1

DAPT (durée de 12 mois) avec prasugrel et aspirine chez les patients DES (BP II) versus DAPT (durée de 12 mois) avec clopidogrel et aspirine chez les patients DES (BP).

L'hypothèse nulle statistique est qu'il n'y a pas de différences dans les taux d'événements hémorragiques majeurs entre le traitement DAPT avec prasugrel plus aspirine (comme dans BP II) versus clopidogrel plus aspirine (comme dans BP) chez les patients traités par DES. L'hémorragie majeure (BARC >=3) sera comparée entre tous les patients DES dans BP II et tous les patients DES dans

BP à l'aide d'un modèle de Cox PH. Étant donné que les populations de patients proviennent de deux essais différents plutôt que d'un seul essai randomisé, une analyse pondérée par le score de propension sera utilisée pour équilibrer les données des effets de confusion. Les facteurs prédictifs pour le calcul des scores de propension comprendront des facteurs de confusion potentiels, c'est-à-dire des variables susceptibles d'affecter le traitement (DAPT tel que déterminé par l'essai) ainsi que le résultat (occurrence d'événements hémorragiques) tels que : l'âge, le sexe, le poids corporel, les troubles rénaux fonction, hypertension, diabète, IM antérieur, etc. Nous utiliserons la pondération de probabilité inverse (Hernan & Robins, 2006) pour estimer l'e et de « DAPT » sur le risque de saignement. Le modèle Cox PH inclura "DAPT" (prasugrel vs clopidogrel) et "indication" (CAD stable vs ACS) comme prédicteurs. De plus, le modèle inclura l'interaction entre "DAPT" et "indication", pour tester si la différence due au type de DAPT dépend de l'indication. Les rapports de risque ainsi que l'IC à 95 % correspondant seront présentés. Si les deux DES dans BP II (Nobori et Xience Prime) devaient différer en ce qui concerne les événements hémorragiques, les MACE et la thrombose de stent, nous inclurons également le « type de stent » comme prédicteur (Cypher et Xience dans BP étaient très similaires).

Comparaison 2

DAPT avec prasugrel et aspirine (durée 1 mois) (BP II) versus DAPT avec clopidogrel et aspirine (durée 12 mois) (BP) chez des patients coronariens stables avec SMB.

L'hypothèse nulle statistique est qu'il n'y a pas de différences dans les taux d'événements hémorragiques majeurs entre le traitement DAPT avec prasugrel plus aspirine (comme dans BP II) versus clopidogrel plus aspirine (comme dans BP) chez les patients CAD stables traités avec BMS. L'hémorragie majeure (BARC >=3) sera comparée entre des patients CAD stables avec BMS de BP II et des patients CAD stables avec BMS de BP à l'aide d'un modèle Cox PH. Comme pour la comparaison 1, une analyse pondérée par le score de propension sera effectuée, et une pondération de probabilité inverse utilisée pour estimer l'effet de "DAPT" sur le risque de saignement. Les rapports de risque ainsi que l'IC à 95 % correspondant seront présentés.

Général

En cas de risques non proportionnels, l'analyse de survie sera complétée par une analyse de régression logistique indépendante du temps sur les événements hémorragiques à 12 et 24 mois, en estimant les rapports de cotes au lieu des rapports de risque.

5.3 Traitement des données et des valeurs manquantes

Les données seront analysées pour les valeurs aberrantes extrêmes potentielles. Si elle est présente, chaque valeur aberrante sera étudiée. Cependant, les valeurs aberrantes seront incluses dans l'analyse, sauf si une cause clinique peut être exclue. En cas de valeurs manquantes pour les critères d'évaluation secondaires, toutes les valeurs disponibles seront utilisées et aucune imputation des valeurs manquantes ne sera effectuée.

Les références

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006 : Estimation des effets de causalité à partir des données épidémiologiques. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galatius, S.; Erne, P.; Eberli, F.; Alber, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010 : Stents à élution médicamenteuse versus stents en métal nu dans les grosses artères coronaires. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, R. G. 1998 : Estimation d'intervalle pour la différence entre des proportions indépendantes : comparaison de onze méthodes. Statistiques en médecine 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, P. W. ; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. et al. 2008 : stent à élution de biolimus avec polymère biodégradable versus stent à élution de sirolimus avec polymère durable pour la revascularisation coronarienne (leaders) : un essai randomisé de non-infériorité. Le Lancet 372(9644):1163-1173.

Pertinence clinique :

Les résultats de BPII fourniront des preuves de la performance des stents de dernière génération sur le marché dans la pratique quotidienne et des informations sur l'efficacité et la sécurité des conceptions de stents actuelles dans une population de tous les arrivants. De plus, BPII évaluera les performances de la DAPT avec aspirine et prasugrel par rapport à l'aspirine plus clopidogrel en termes de paramètres ischémiques et hémorragiques. - Ainsi, ces découvertes devraient avoir un impact majeur sur l'utilisation actuelle des stents coronariens, les régimes médicaux de traitement antiplaquettaire et notre compréhension des raisons possibles de la thrombose tardive des stents.