Studie bezpečnosti a účinnosti porovnávající 3 nové typy koronárních stentů

Návrh pozadí a studie

Studie je multicentrická, prospektivní, randomizovaná, otevřená studie srovnávající bezpečnost a účinnost stentu Nobori® uvolňujícího lék (DES), Xience Prime® DES a holého kovového stentu ProKinetic® (BMS) u pacientů v nízké riziko restenózy, tedy příjem pouze stentů o průměru >=3,0 mm, na pozadí současné protidestičkové terapie.

2289 pacientů bylo přijato v 8 centrech v 5 zemích a randomizováno 2:1 do DES nebo BMS a 1:1 do každé podskupiny DES. Randomizace byla stratifikována podle středu.

Analytické datové sady

Úplný analytický soubor (FAS) bude zahrnovat všechny randomizované pacienty, od kterých byl získán písemný informovaný souhlas. Pacienti, kteří potřebovali urgentní PCI, byli požádáni o ústní souhlas před perkutánní koronární intervencí (PCI) a o písemný informovaný souhlas poté. To znamená, že někteří randomizovaní pacienti dali ústní, ale nikoli písemný informovaný souhlas. Pacienti, kteří dali ústní informovaný souhlas a zemřeli dříve, než bylo možné získat písemný informovaný souhlas, budou zahrnuti do FAS. Všichni ostatní pacienti bez podepsaného informovaného souhlasu budou vyloučeni bez ohledu na ústní informovaný souhlas. V souladu s principem intence-to-treat budou všichni pacienti analyzováni podle přidělené léčebné skupiny.

Sada podle protokolu (PPS) bude zahrnovat pouze ty pacienty z FAS, kteří neměli jedno z následujících hlavních porušení protokolu:

• nejsou splněna kritéria pro zařazení
• kritéria vyloučení splněna
• provedené postupy, které nebyly schváleny Institutional Review Board (IRB)/Etickou komisí (EC)
• neobdržel žádný studijní stent (Nobori, Xience Prime nebo ProKinetic).
• pouze stenty nominální velikosti < 3 mm, za předpokladu, že maximální velikost cévy naměřená během postupu byla < 2,75 mm
• podstupující vícekrokovou proceduru s jiným přijatým stentem než randomizovaným pro druhý nebo následující krok.

Zařazení pacientů starších 75 let nebylo schváleno místní etickou komisí kantonu St. Gallen, Švýcarsko, a proto byl věk > 75 let přidán k vylučovacím kritériím pro centrum Cantonal Hospital St. Gallen. Pacienti, kteří neobdrželi náhodně přidělený stent, ale jiný studijní stent podle protokolu studie, budou zařazeni a analyzováni podle přijatého stentu (analýza protokolu).

Demografické a základní charakteristiky

Demografické a výchozí údaje budou prezentovány pro každé léčebné rameno pomocí FAS. Spojité proměnné budou prezentovány jako průměr, směrodatná odchylka, medián, 1. a 3. kvartil. Kategorické proměnné budou prezentovány jako frekvence a procenta. Porovnání spojitých dat bude provedeno pomocí neparametrického Kruskal-Wallisova rank sum testu. Porovnání kategoriálních dat bude provedeno pomocí chí-kvadrát testu, pokud očekávaný počet pozorování v každé buňce překročí 5 – jinak bude aplikován Fisherův exaktní test.

Primární cíl

Primárním cílem je prokázat noninferioritu stentu Nobori DES ve srovnání se stentem Xience Prime DES z hlediska bezpečnosti a účinnosti u pacientů vyžadujících stenty >=3,0 mm v průměru na pozadí současné duální protidestičkové terapie (DAPT) s prasugrelem a aspirinem .

Primární koncový bod

Primárním cílovým parametrem je čas do první velké nežádoucí srdeční příhody (MACE) pozorované během 24 měsíců. MACE je složený cíl zahrnující srdeční smrt, infarkt myokardu (MI) a revaskularizaci cílových cév (TVR).

Statistická hypotéza, model a metoda analýzy

Statistická hypotéza

Statistická nulová hypotéza zní, že Nobori DES je horší než Xience Prime DES, pokud jde o míru MACE (pi) za 24 měsíců při použití předem specifikovaného rozpětí non-inferiority (delta), ve smyslu rozdílu absolutního rizika:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

Alternativní hypotézou je, že účinek Nobori DES není horší než Xience Prime DES s použitím stejného rozpětí neméněcennosti jako výše.

alternativní hypotéza (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Použijeme non-inferiority margin ve výši 3,8 % absolutního rozdílu rizika. Výpočet velikosti vzorku byl založen na delta = 3,8 %, za předpokladu míry MACE v rameni Xience Prime 7,6 %, jak bylo pozorováno ve studii BASKET-PROVE (BP), pro oba DES (Kaiser et al., 2010). Uvedené rozpětí non-inferiority považuje 50% relativní přebytek událostí nebo více v rameni Nobori DES za méněcenné. Tento práh je podobný jako ve studii LEADERS (Windecker et al., 2008).

Statistický model a metoda analýzy

Absolutní rozdíl v riziku MACE za 24 měsíců mezi Nobori DES a Xience Prime DES bude porovnán s rozpětím non-inferiority pomocí oboustranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) s použitím modifikace Wilsonova skóre korigované na kontinuitu. metoda (Newcombe, 1998). Non-inferiorita bude prohlášena, pokud horní hranice 95 % CI rozdílu absolutního rizika nepřesáhne delta. Pravděpodobnost MACE do 24 měsíců bude vypočtena a graficky vizualizována pomocí Kaplan-Meierova odhadu.

Budeme odhadovat poměr rizik Noboriho DES versus Xience Prime DES pomocí Coxovy analýzy přežití proporcionálních rizik (PH), která umožňuje testovat nadřazenost, pokud lze prokázat non-inferioritu. Model bude obsahovat faktor „typ stentu“ (Nobori DES vs. Xience Prime DES) a bude stratifikován podle proměnné „centrum“. Poměry nebezpečnosti budou uvedeny s odpovídajícím 95 % CI.

Předpoklad proporcionálních rizik bude hodnocen ve dvou krocích: 1) Vizuálně pomocí log-log křivek a 2) Testování Schoenfeldových reziduí na časovou závislost. V případě neproporcionálních rizik bude k analýze výskytu primárního cílového bodu během 24 měsíců jako binární proměnné použit časově nezávislý logistický regresní model.

Další orientační analýza bude provedena pro časové intervaly 0-12 měsíců a 12-24 měsíců. Budeme navrhovat časově rozvrstvený Coxův PH model, včetně interakčního členu mezi faktorem "typ stentu" a časovým intervalem (0-12 vs. 12-24 měsíců). Interakční člen bude porovnán s nulovou hypotézou o žádné interakci pomocí testu logaritmického poměru pravděpodobnosti.

Analýzy se provádějí na PPS (viz analýzy citlivosti). Všechny testy budou mít hladinu oboustranné významnosti, alfa, 0,05.

Manipulace s daty a chybějícími hodnotami

Data budou analyzována na potenciální extrémní odlehlé hodnoty. Pokud je přítomen, bude prošetřena každá odlehlá hodnota. Odlehlé hodnoty však budou zahrnuty do analýzy, pokud nelze vyloučit klinickou příčinu. Nebudou chybět žádné hodnoty pro primární cílový bod, protože ztráty z následného sledování mohou být začleněny do Coxových modelů proporcionálních rizik cenzurou času pozorovaného při posledním sledování/posledním datu kontaktu (pravá cenzura).

Analýzy citlivosti

S1: Všechny analýzy budou opakovány pro FAS. Je důležité poznamenat, že pro analýzy non-inferiority jsou odhady z analýz záměrné léčby méně konzervativní, tj. s větší pravděpodobností prokazují non-inferioritu než ty z analýz podle protokolu, protože rozdíly mohou být zastřeny zahrnutím pacientů s velká porušení protokolu.

S2: V modelu Cox PH popsaném pro primární cílový bod budeme testovat interakci mezi „typem stentu“ a „centrem“ pomocí testu poměru logaritmické pravděpodobnosti. Významná interakce znamená rozdíly v léčebném účinku napříč centry. To určí, zda byl účinek léčby homogenní, což je důležité pro interpretaci výsledků.

S3: V případě neproporcionálních rizik budou provedeny časově nezávislé analýzy pomocí logistické regrese pro předem specifikovaná časová období 0-12 měsíců a 0-24 měsíců.

Podskupinové analýzy

Budeme zkoumat účinek Nobori DES versus Xience Prime DES v následujících předem specifikovaných podskupinách:

1. Cukrovka (ano vs. ne).
2. Akutní koronární syndrom (AKS, ACS vs. stabilní ischemická choroba srdeční).
3. Délka stentu na segment.
4. Byl přijat alespoň jeden stent <3,0 mm (ano vs. ne).
5. Více než jeden segment stentu (ano vs. ne).
6. Předchozí infarkt myokardu (ano vs. ne).
7. Kouřový proud (ano vs. ne).
8. Pohlaví (žena vs. muž)

Pojmy interakce mezi faktorem „typ stentu“ a každým z výše uvedených faktorů budou zahrnuty do Coxova regresního modelu spolu s hlavními účinky „typu stentu“ a příslušného faktoru a porovnány s nulovou hypotézou o žádné interakci pomocí log-pravděpodobnostní test poměru. Významná interakce znamená, že účinek léčby se mezi podskupinami liší.

Sekundární cíle

A1: Prokázat převahu Nobori DES nad ProKinetic BMS z hlediska MACE do 24 měsíců. Toto srovnání bude také fungovat jako vnitřní kontrola pro analýzu non-inferiority (primární cíl), s ProKinetic BMS jako domnělým placebem.

Odpověď 2: Porovnat Nobori DES s ProKinetic BMS a Nobori DES s Xience Prime DES z hlediska pozdního poškození (srdeční smrt, infarkt myokardu a trombóza stentu od 12. do 24. měsíce).

B: Porovnat Nobori DES s Xience Prime DES a Nobori DES s ProKinetic BMS z hlediska dalších sekundárních koncových bodů.

C: Prozkoumat bezpečnost – nebo možné poškození – DAPT s prasugrelem a aspirinem u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen (CAD) oproti akutním koronárním syndromům (ACS) ohledně krvácivých příhod.

D: Zhodnotit účinek DAPT s aspirinem plus prasugrel versus aspirin plus klopidogrel, jak se používá v historické srovnávací kohortě s BASKET-PROVE (BP).

Sekundární koncové body

1. Složky primárního koncového bodu.

   • Srdeční smrt

   • Infarkt myokardu (IM)

     • Jakékoli MI
     • Nefatální MI

   • Revaskularizace cílových cév (TVR)

     • Jakékoli TVR
     • TVR nesouvisející s MI
2. Složený bezpečnostní koncový bod srdeční smrti a nefatálního IM.

3. Trombóza stentu podle definic ARC.

   • Určitý
   • Jisté nebo pravděpodobné
   • Určité, pravděpodobné nebo možné
4. Velké krvácení včetně smrtelného krvácení, tj. BARC >=3.
5. Všechny způsobují smrt.
6. Čistý klinický přínos = primární cíl plus velké krvácení.

Statistická hypotéza, model a metoda analýzy

[A1] Nobori DES versus ProKinetic BMS: MACE do 24 měsíců

Statistická nulová hypotéza je, že mezi Nobori DES a ProKinetic BMS z hlediska MACE není žádný rozdíl. Coxův model PH popsaný pro primární cílový bod, který zahrnuje faktor „typ stentu“, nyní srovnává Nobori DES s ProKinetic BMS. V případě neproporcionálních rizik bude k analýze výskytu MACE během 24 měsíců použit model logistické regrese.

[A2] Nobori DES versus ProKinetic BMS a Nobori DES versus Xience Prime DES: Pozdní poškození

Statistická nulová hypotéza je, že neexistuje žádný rozdíl mezi Nobori DES a Prokinetic BMS a žádný rozdíl mezi Nobori DES a Xience Prime DES z hlediska pozdního poškození. Použijeme Coxův PH model, orientační analýzu a časově rozvrstvený Coxův PH model (pro časové intervaly 0-12 měsíců a 12-24 měsíců), jak je popsáno v pro primární cíl, pro koncové body srdeční smrt, nefatální IM a trombóza stentu. Posouzení předpokladu proporcionálních rizik bude provedeno v souladu s metodou popsanou pro primární koncový bod. V případě neproporcionálních rizik budou k analýze výskytu událostí použity logistické regresní modely.

[B] Nobori DES versus ProKinetic BMS a Nobori DES versus Xience Prime DES: Další sekundární koncové body

Statistická nulová hypotéza je, že neexistuje žádný rozdíl mezi Nobori DES a ProKinetic BMS a Nobori DES a Xience Prime DES, pokud jde o sekundární koncové body. Všechny sekundární cílové parametry 1-6 budou analyzovány pomocí Coxových PH modelů včetně faktoru „typ stentu“ a stratifikovány podle „centra“ pro příhody během 24 měsíců – jak je specifikováno pro primární cílový bod. Posouzení předpokladu proporcionálních rizik bude provedeno v souladu s metodou popsanou pro primární koncový bod. V případě neproporcionálních rizik budou k analýze výskytu událostí použity logistické regresní modely. Budou provedeny orientační analýzy v 0-12 a 12-4 měsících. Absolutní pravděpodobnosti zájmové události budou vypočteny a graficky znázorněny pomocí Kaplan-Meierova odhadu. Analýzy podskupin, jak je specifikováno pro primární koncový bod, budou provedeny pro všechny sekundární koncové body.

[C] Bezpečnost DAPT s prasugrelem a aspirinem u pacientů se stabilní ICHS, pokud jde o krvácivé příhody

Pro tuto analýzu vygenerujeme čtyři podskupiny založené na typu stentu (DES vs. BMS) a indikaci: 1) DES+stabilní CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+stabilní CAD a 4) BMS+ACS. Endpointy velké krvácení (BARC >=3), MACE (včetně jeho složek) a trombóza stentu (viz definice v části 5.1) budou analyzovány pomocí Kaplan-Meierových křivek a Coxova PH modelu zahrnujícího výše uvedené skupiny jako 4úrovňové faktor „indikace podle typu stentu“ a stratifikační faktor „centrum“. Tím provedeme následující srovnání: a) DES-ACS vs. DES-stabilní CAD, b) BMS-ACS vs. BMS-stabilní CAD a c) DES-stabilní CAD vs. BMS-stabilní CAD. V případě neproporcionálních rizik bude analýza přežití doplněna časově nezávislou logistickou regresní analýzou závažných krvácivých příhod po 24 měsících a rovněž v hraničním bodě 12 měsíců.

[D] Srovnání mezi BP II a BP ohledně DAPT s prasugrelem plus aspirin versus klopidogrel plus aspirin

Budou provedena dvě samostatná srovnání mezi studiemi, pokud jde o závažné krvácivé příhody (BARC >=3), MACE (včetně jejích složek) a trombózu stentu (viz definice v části 5.1), za použití FAS z obou studií (BP: jak je uvedeno v Kaiser a kol. (2010)):

Srovnání 1

DAPT (trvání 12 měsíců) s prasugrelem a aspirinem u pacientů s DES (BP II) versus DAPT (trvání 12 měsíců) s klopidogrelem a aspirinem u pacientů s DES (BP).

Statistická nulová hypotéza je taková, že u pacientů léčených DES nejsou žádné rozdíly v četnosti závažných krvácivých příhod mezi léčbou DAPT prasugrelem plus aspirinem (jako u BP II) oproti klopidogrelu plus aspirinem (jako u BP). Konečný bod velkého krvácení (BARC >=3) bude porovnán mezi všemi pacienty s DES v BP II a všemi pacienty s DES v

BP pomocí modelu Cox PH. Vzhledem k tomu, že populace pacientů pocházejí spíše ze dvou různých studií než z jedné jediné randomizované studie, bude k vyvážení údajů z hlediska matoucích účinků použita vážená analýza propensity score. Prediktory pro výpočet skóre sklonu budou zahrnovat potenciální zkreslující faktory, tj. proměnné, které mohou ovlivnit léčbu (DAPT, jak bylo stanoveno ve studii), stejně jako výsledek (výskyt krvácivých příhod), jako jsou: věk, pohlaví, tělesná hmotnost, ledviny. funkce, hypertenze, diabetes, předchozí IM atd. K odhadu účinku „DAPT“ na riziko krvácení použijeme inverzní pravděpodobnostní vážení (Hernan & Robins, 2006). Coxův model PH bude zahrnovat „DAPT“ (prasugrel vs. klopidogrel) a „indikaci“ (stabilní CAD vs. ACS) jako prediktory. Kromě toho bude model zahrnovat interakci mezi „DAPT“ a „indikací“, aby se otestovalo, zda rozdíl způsobený typem DAPT závisí na indikaci. Budou uvedeny poměry rizik spolu s odpovídajícími 95 % CI. Pokud by se dva DES v BP II (Nobori a Xience Prime) měly lišit s ohledem na krvácivé příhody, MACE a trombózu stentu, zahrneme také „typ stentu“ jako prediktor (Cypher a Xience v BP byly velmi podobné).

Srovnání 2

DAPT s prasugrelem a aspirinem (trvání 1 měsíc) (BP II) versus DAPT s klopidogrelem a aspirinem (trvání 12 měsíců) (BP) u stabilních pacientů s CAD s BMS.

Statistická nulová hypotéza je, že u pacientů se stabilní ICHS léčených BMS nejsou žádné rozdíly v četnosti závažných krvácivých příhod mezi léčbou DAPT s prasugrelem plus aspirinem (jako u BP II) oproti klopidogrelu plus aspirinem (jako u BP). Endpoint velké krvácení (BARC >=3) bude porovnáno mezi stabilními CAD pacienty s BMS z BP II a stabilními CAD pacienty s BMS z BP pomocí Coxova PH modelu. Jako pro srovnání 1 bude provedena vážená analýza propensity score a inverzní pravděpodobnostní vážení bude použito k odhadu účinku "DAPT" na riziko krvácení. Budou uvedeny poměry rizik spolu s odpovídajícími 95 % CI.

Všeobecné

V případě neproporcionálních rizik bude analýza přežití doplněna časově nezávislou logistickou regresní analýzou krvácivých příhod ve 12. a 24. měsíci s odhadem poměru šancí namísto poměru rizik.

5.3 Nakládání s daty a chybějícími hodnotami

Data budou analyzována na potenciální extrémní odlehlé hodnoty. Pokud je přítomen, bude prošetřena každá odlehlá hodnota. Odlehlé hodnoty však budou zahrnuty do analýzy, pokud nelze vyloučit klinickou příčinu. V případě chybějících hodnot pro sekundární koncové body se použijí všechny dostupné hodnoty a nebude se provádět imputace chybějících hodnot.

Reference

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Odhadování kauzálních účinků z epidemiologických dat. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galatius, S.; Erne, P.; Eberli, F.; Alber, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: Stenty uvolňující léky versus holé kovové stenty ve velkých koronárních tepnách. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, R. G. 1998: Intervalový odhad rozdílu mezi nezávislými proporcemi: Porovnání jedenácti metod. Statistics in Medicine 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, P. W.; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. a kol. 2008: Stent uvolňující biolimus s biologicky odbouratelným polymerem versus stent uvolňující sirolimus s odolným polymerem pro koronární revaskularizaci (vedoucí): randomizovaná studie non-inferiority. The Lancet 372(9644):1163-1173.

Klinický význam:

Výsledky BPII poskytnou důkazy o výkonnosti stentů nejnovější generace na trhu v každodenní praxi a porozumí účinnosti a bezpečnosti současných designů stentů v populaci všech uživatelů. Kromě toho bude BPII hodnotit účinnost DAPT s aspirinem a prasugrelem ve srovnání s aspirinem a klopidogrelem z hlediska ischemických a krvácivých endpointů. - Tato zjištění by tedy měla mít zásadní dopad na současné používání koronárních stentů, režimy protidestičkové terapie a naše chápání možných příčin pozdní trombózy stentu.