Estudio de seguridad y eficacia que compara 3 nuevos tipos de stents coronarios

Antecedentes y diseño del estudio

El estudio es un ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y abierto que compara la seguridad y la eficacia del stent liberador de fármaco (DES) Nobori®, el Xience Prime® DES y el stent de metal desnudo (BMS) ProKinetic® en pacientes en bajo riesgo de reestenosis, es decir, recibir stents > = 3,0 mm de diámetro únicamente, en el contexto de la terapia antiplaquetaria contemporánea.

Se reclutaron 2289 pacientes en 8 centros en 5 países y se aleatorizaron 2:1 a DES o BMS, y 1:1 a cualquiera de los subgrupos de DES. La aleatorización se estratificó según el centro.

Conjuntos de datos de análisis

El conjunto de análisis completo (FAS) incluirá a todos los pacientes aleatorizados de los que se obtuvo el consentimiento informado por escrito. A los pacientes que necesitaban una ICP urgente se les pidió consentimiento oral antes de la intervención coronaria percutánea (ICP) y consentimiento informado por escrito después. Esto significa que algunos pacientes asignados al azar dieron su consentimiento informado oral pero no por escrito. Los pacientes que dieron su consentimiento informado oral y fallecieron antes de que se pudiera obtener el consentimiento informado por escrito se incluirán en el FAS. Todos los demás pacientes sin consentimiento informado firmado serán excluidos independientemente del consentimiento informado oral. De acuerdo con el principio de intención de tratar, todos los pacientes serán analizados de acuerdo con el grupo de tratamiento asignado.

El conjunto por protocolo (PPS) incluirá solo a aquellos pacientes del FAS que no tuvieron una de las siguientes violaciones importantes del protocolo:

• criterios de inclusión no cumplidos
• criterios de exclusión cumplidos
• procedimientos realizados que no fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética (EC)
• no se recibió ningún stent de estudio (Nobori, Xience Prime o ProKinetic)
• solo stents < 3 mm de tamaño nominal, siempre que el tamaño máximo del vaso medido durante el procedimiento sea < 2,75 mm
• someterse a un procedimiento de varios pasos con un stent diferente al asignado al azar para el segundo paso o el siguiente.

La inclusión de pacientes mayores de 75 años no fue aprobada por el comité de ética local del Canton St. Gallen, Suiza, y en consecuencia, la edad > 75 años se agregó a los criterios de exclusión para el centro Cantonal Hospital St. Gallen. Los pacientes que no recibieron el stent asignado al azar, sino otro stent del estudio de acuerdo con el protocolo del estudio, se incluirán y analizarán de acuerdo con el stent recibido (análisis por protocolo).

Características demográficas y de referencia

Los datos demográficos y de referencia se presentarán para cada brazo de tratamiento utilizando el FAS. Las variables continuas se presentarán como media, desviación estándar, mediana, 1er y 3er cuartil. Las variables categóricas se presentarán como frecuencias y porcentajes. Las comparaciones de datos continuos se realizarán utilizando una prueba de suma de rangos de Kruskal-Wallis no paramétrica. Las comparaciones de datos categóricos se realizarán mediante una prueba de chi-cuadrado si el número esperado de observaciones en cada celda excede 5; de lo contrario, se aplicará la prueba exacta de Fisher.

Objetivo primario

El objetivo principal es demostrar la no inferioridad del stent Nobori DES en comparación con el stent Xience Prime DES en cuanto a seguridad y eficacia en pacientes que requieren stents >=3,0 mm de diámetro en el contexto de la terapia antiplaquetaria dual contemporánea (TAPD) con prasugrel y aspirina. .

Variable principal

El punto final primario es el tiempo hasta el primer evento cardíaco adverso mayor (MACE) observado dentro de los 24 meses. MACE es un criterio de valoración compuesto que incluye muerte cardíaca, infarto de miocardio (MI) y revascularización del vaso diana (TVR).

Hipótesis Estadística, Modelo y Método de Análisis

Hipótesis estadística

La hipótesis estadística nula es que Nobori DES es inferior a Xience Prime DES con respecto a la tasa de MACE (pi) a los 24 meses cuando se usa un margen de no inferioridad (delta) preespecificado, en términos de diferencia de riesgo absoluto:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

La hipótesis alternativa es que el efecto de Nobori DES no es inferior a Xience Prime DES utilizando el mismo margen de no inferioridad que el anterior.

hipótesis alternativa (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Utilizaremos un margen de no inferioridad de 3,8 % de diferencia de riesgo absoluto. El cálculo del tamaño de la muestra se basó en delta = 3,8 %, suponiendo una tasa de MACE en el brazo de Xience Prime del 7,6 %, como se observó en el ensayo BASKET-PROVE (BP), para ambos DES (Kaiser et al., 2010). El margen de no inferioridad establecido considera un exceso relativo de eventos del 50 % o más en el brazo de Nobori DES como inferior. Este umbral es similar al del ensayo LEADERS (Windecker et al., 2008).

Modelo Estadístico y Método de Análisis

La diferencia de riesgo absoluto de MACE a los 24 meses entre Nobori DES y Xience Prime DES se comparará con el margen de no inferioridad, utilizando un intervalo de confianza (IC) bilateral del 95 % aplicando una modificación de la puntuación de Wilson corregida por continuidad. método (Newcombe, 1998). Se declarará la no inferioridad si el límite superior del IC del 95 % de la diferencia de riesgo absoluto no supera el delta. La probabilidad de MACE dentro de los 24 meses se calculará y visualizará gráficamente utilizando el estimador de Kaplan-Meier.

Estimaremos el índice de riesgo de Nobori DES versus Xience Prime DES utilizando el análisis de supervivencia de riesgos proporcionales (PH) de Cox, lo que permitirá probar la superioridad si se puede establecer la no inferioridad. El modelo contendrá el factor "tipo de stent" (Nobori DES vs. Xience Prime DES) y se estratificará según la variable "centro". Se presentarán los cocientes de riesgos instantáneos con el IC del 95 % correspondiente.

La suposición de riesgos proporcionales se evaluará en dos pasos: 1) visualmente a través de curvas logarítmicas y 2) probando los residuos de Schoenfeld para la dependencia del tiempo. En caso de riesgos no proporcionales, se utilizará un modelo de regresión logística independiente del tiempo para analizar la incidencia del criterio principal de valoración dentro de los 24 meses como variable binaria.

Se realizará un análisis de referencia adicional para los intervalos de tiempo de 0 a 12 meses y de 12 a 24 meses. Probaremos un modelo de PH de Cox estratificado en el tiempo, que incluye un término de interacción entre el factor "tipo de stent" y el intervalo de tiempo (0-12 frente a 12-24 meses). El término de interacción se comparará con la hipótesis nula de no interacción usando una prueba de razón de verosimilitud logarítmica.

Los análisis se realizan en el PPS (pero ver análisis de sensibilidad). Todas las pruebas tendrán un nivel de significancia bilateral, alfa, de 0,05.

Manejo de datos y valores faltantes

Los datos se analizarán en busca de posibles valores atípicos extremos. Si está presente, se investigará cada valor atípico. Sin embargo, los valores atípicos se incluirán en el análisis, excepto si se puede excluir una causa clínica. No faltarán valores para el criterio principal de valoración, ya que las pérdidas durante el seguimiento se pueden incorporar en los modelos de riesgos proporcionales de Cox censurando el tiempo observado en la última fecha de seguimiento/último contacto (censura por la derecha).

Análisis de sensibilidad

S1: Todos los análisis se repetirán para el FAS. Es importante tener en cuenta que para los análisis de no inferioridad, las estimaciones de los análisis por intención de tratar son menos conservadoras, es decir, es más probable que establezcan la no inferioridad que las de los análisis por protocolo, ya que las diferencias pueden difuminarse al incluir pacientes con principales violaciones del protocolo.

S2: En el modelo de PH de Cox descrito para el criterio principal de valoración, probaremos una interacción entre el "tipo de stent" y el "centro" mediante una prueba de relación logarítmica de verosimilitud. Una interacción significativa significa diferencias en el efecto del tratamiento entre los centros. Esto determinará si el efecto del tratamiento fue homogéneo, lo cual es importante para la interpretación de los resultados.

S3: En caso de riesgos no proporcionales, se realizarán análisis independientes del tiempo mediante regresión logística para los períodos de tiempo preespecificados de 0 a 12 meses y de 0 a 24 meses.

Análisis de subgrupos

Investigaremos el efecto de Nobori DES versus Xience Prime DES en los siguientes subgrupos preespecificados:

1. Diabetes (sí vs. no).
2. Síndrome coronario agudo (SCA, SCA vs enfermedad arterial coronaria estable).
3. Longitud del stent por segmento.
4. Se recibió al menos un stent <3,0 mm (sí frente a no).
5. Más de un segmento con stent (sí vs. no).
6. Infarto de miocardio previo (sí vs. no).
7. Tabaquismo actual (sí vs. no).
8. Sexo (femenino vs. masculino)

Los términos de interacción entre el factor "tipo de stent" y cada uno de los factores anteriores se incluirán en el modelo de regresión de Cox, junto con los efectos principales del "tipo de stent" y el factor respectivo, y se compararán con la hipótesis nula de no interacción usando una prueba de razón de verosimilitud logarítmica. Una interacción significativa significa que el efecto del tratamiento difiere entre los subgrupos.

Objetivos secundarios

A1: Para demostrar la superioridad de Nobori DES sobre ProKinetic BMS en términos de MACE dentro de los 24 meses. Esta comparación también actuará como un control interno para el análisis de no inferioridad (objetivo principal), con ProKinetic BMS como un supuesto placebo.

A2: Comparar el DES Nobori con el BMS ProKinetic y el DES Nobori con el DES Xience Prime en términos de daño tardío (muerte cardíaca, infarto de miocardio y trombosis del stent del mes 12 al 24).

B: Comparar Nobori DES con Xience Prime DES y Nobori DES con ProKinetic BMS en términos de criterios de valoración secundarios adicionales.

C: Investigar la seguridad, o el posible daño, de TAPD con prasugrel y aspirina en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (EAC) estable versus síndromes coronarios agudos (SCA) con respecto a eventos hemorrágicos.

D: Evaluar el efecto de TAPD con aspirina más prasugrel versus aspirina más clopidogrel como se usa en una cohorte de comparación histórica con BASKET-PROVE (BP).

Criterios de valoración secundarios

1. Componentes del punto final primario.

   • Muerte cardiaca

   • Infarto de miocardio (IM)

     • Cualquier MI
     • IM no fatal

   • Revascularización del vaso diana (TVR)

     • Cualquier TVR
     • TVR no relacionado con MI
2. Punto final de seguridad compuesto de muerte cardíaca e IM no fatal.

3. Trombosis del stent según las definiciones de la ARC.

   • Definido
   • Definitivo o probable
   • Definitivo, probable o posible
4. Hemorragia mayor, incluida la hemorragia mortal, es decir, BARC >=3.
5. Toda causa de muerte.
6. Beneficio clínico neto = Criterio principal de valoración más hemorragia mayor.

Hipótesis Estadística, Modelo y Método de Análisis

[A1] Nobori DES versus ProKinetic BMS: MACE dentro de los 24 meses

La hipótesis estadística nula es que no hay diferencia entre Nobori DES y ProKinetic BMS en términos de MACE. El modelo Cox PH descrito para el punto final primario que incluye el factor "tipo de stent" ahora compara Nobori DES con ProKinetic BMS. En caso de riesgos no proporcionales, se utilizará un modelo de regresión logística para analizar la incidencia de MACE dentro de los 24 meses.

[A2] Nobori DES versus ProKinetic BMS, y Nobori DES versus Xience Prime DES: Daño tardío

La hipótesis estadística nula es que no hay diferencia entre Nobori DES y Prokinetic BMS, y no hay diferencia entre Nobori DES versus Xience Prime DES en términos de daño tardío. Usaremos un modelo de PH de Cox, un análisis de hitos y un modelo de PH de Cox estratificado en el tiempo (para los intervalos de tiempo de 0 a 12 meses y de 12 a 24 meses), como se describe en el objetivo principal, para los criterios de valoración muerte cardíaca, IM no fatal y trombosis del stent. La evaluación del supuesto de riesgos proporcionales se realizará de acuerdo con el método descrito para el criterio principal de valoración. En caso de peligros no proporcionales, se utilizarán modelos de regresión logística para analizar la incidencia de eventos.

[B] DES Nobori frente a ProKinetic BMS, y DES Nobori frente a DES Xience Prime: otros criterios de valoración secundarios

La hipótesis estadística nula es que no hay diferencia entre Nobori DES y ProKinetic BMS, y Nobori DES y Xience Prime DES en términos de criterios de valoración secundarios. Todos los criterios de valoración secundarios 1 a 6 se analizarán mediante modelos Cox PH que incluyen el factor "tipo de stent" y se estratificarán según el "centro" para eventos dentro de los 24 meses, como se especifica para el criterio de valoración principal. La evaluación del supuesto de riesgos proporcionales se realizará de acuerdo con el método descrito para el criterio principal de valoración. En caso de peligros no proporcionales, se utilizarán modelos de regresión logística para analizar la incidencia de eventos. Se realizarán análisis de referencia a los 0-12 y 12-4 meses. Las probabilidades absolutas del evento de interés se calcularán y visualizarán gráficamente utilizando el estimador de Kaplan-Meier. Los análisis de subgrupos como se especifica para el criterio de valoración principal se realizarán para todos los criterios de valoración secundarios.

[C] Seguridad del TAPD con prasugrel y aspirina en pacientes con EAC estable en relación con eventos hemorrágicos

Para este análisis, generaremos cuatro subgrupos según el tipo de stent (DES frente a BMS) y la indicación: 1) DES+CAD estable, 2) DES+ACS, 3) BMS+CAD estable y 4) BMS+ACS. Los criterios de valoración de hemorragia grave (BARC >=3), MACE (incluidos sus componentes) y trombosis del stent (consulte las definiciones en la Sección 5.1) se analizarán mediante curvas de Kaplan-Meier y un modelo de PH de Cox que incluye los grupos anteriores como los 4 niveles. factor "indicación por tipo de stent" y el factor estratificador "centro". Para ello, haremos las siguientes comparaciones: a) DES-ACS vs. DES-CAD estable, b) BMS-ACS vs. BMS-CAD estable, yc) DES-CAD estable vs. BMS-CAD estable. En caso de riesgos no proporcionales, el análisis de supervivencia se complementará con un análisis de regresión logística independiente del tiempo sobre los eventos hemorrágicos mayores a los 24 meses, así como en un punto de corte de 12 meses.

[D] Comparación entre BP II y BP respecto a TAPD con prasugrel más aspirina versus clopidogrel más aspirina

Se realizarán dos comparaciones separadas entre los ensayos en términos de eventos hemorrágicos mayores (BARC >=3), MACE (incluidos sus componentes) y trombosis del stent (ver definiciones en la Sección 5.1), utilizando el FAS de ambos ensayos (BP: tal como se presentó). en Kaiser y otros (2010)):

Comparación 1

TAPD (12 meses de duración) con prasugrel y aspirina en pacientes con DES (BP II) versus TAPD (12 meses de duración) con clopidogrel y aspirina en pacientes con DES (BP).

La hipótesis estadística nula es que no existen diferencias en las tasas de eventos hemorrágicos mayores entre el tratamiento TAPD con prasugrel más aspirina (como en BP II) versus clopidogrel más aspirina (como en BP) en pacientes tratados con SLF. El punto final de sangrado mayor (BARC >=3) se comparará entre todos los pacientes con DES en BP II y todos los pacientes con DES en

BP utilizando un modelo Cox PH. Debido a que las poblaciones de pacientes provienen de dos ensayos diferentes en lugar de un único ensayo aleatorio, se utilizará un análisis ponderado por puntaje de propensión para equilibrar los datos en busca de efectos de confusión. Los predictores para el cálculo de los puntajes de propensión incluirán posibles factores de confusión, es decir, variables que pueden afectar el tratamiento (TAPD determinado por el ensayo) así como el resultado (ocurrencia de eventos hemorrágicos) tales como: edad, sexo, peso corporal, insuficiencia renal. funcional, hipertensión, diabetes, infarto de miocardio previo, etc. Usaremos la ponderación de probabilidad inversa (Hernan & Robins, 2006) para estimar el efecto de "DAPT" sobre el riesgo de hemorragia. El modelo Cox PH incluirá "DAPT" (prasugrel frente a clopidogrel) e "indicación" (CAD estable frente a ACS) como predictores. Además, el modelo incluirá la interacción entre "DAPT" e "indicación", para probar si la diferencia debida al tipo de DAPT depende de la indicación. Se presentarán los cocientes de riesgos instantáneos junto con el IC del 95 % correspondiente. Si los dos DES en BP II (Nobori y Xience Prime) fueran diferentes en cuanto a eventos hemorrágicos, MACE y trombosis del stent, también incluiremos el "tipo de stent" como predictor (Cypher y Xience en BP fueron muy similares).

Comparación 2

TAPD con prasugrel y aspirina (1 mes de duración) (BP II) versus TAPD con clopidogrel y aspirina (12 meses de duración) (BP) en pacientes con EAC estable con SBA.

La hipótesis estadística nula es que no existen diferencias en las tasas de eventos hemorrágicos mayores entre el tratamiento TAPD con prasugrel más aspirina (como en BP II) versus clopidogrel más aspirina (como en BP) en pacientes con EAC estable tratados con BMS. El punto final de sangrado mayor (BARC >=3) se comparará entre pacientes con CAD estable con SBA de BP II y pacientes con CAD estable con SBA de BP usando un modelo Cox PH. En cuanto a la comparación 1, se realizará un análisis ponderado por puntuación de propensión y se utilizará una ponderación de probabilidad inversa para estimar el efecto de "DAPT" sobre el peligro de hemorragia. Se presentarán los cocientes de riesgos instantáneos junto con el IC del 95 % correspondiente.

General

En caso de riesgos no proporcionales, el análisis de supervivencia se complementará con un análisis de regresión logística independiente del tiempo sobre eventos hemorrágicos a los 12 y 24 meses, estimando razones de probabilidad en lugar de razones de riesgo.

5.3 Manejo de datos y valores faltantes

Los datos se analizarán en busca de posibles valores atípicos extremos. Si está presente, se investigará cada valor atípico. Sin embargo, los valores atípicos se incluirán en el análisis, excepto si se puede excluir una causa clínica. En caso de que falten valores para los criterios de valoración secundarios, se utilizarán todos los valores disponibles y no se realizará ninguna imputación de los valores que falten.

Referencias

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Estimación de efectos causales a partir de datos epidemiológicos. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galacio, S.; Erne, P.; Eberli, F.; Alberto, H.; Rickli, H.; Pedrazzini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: Stents liberadores de fármacos versus stents metálicos en arterias coronarias grandes. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra 363: 2310-2319.

Newcombe, R. G. 1998: Estimación de intervalos para la diferencia entre proporciones independientes: Comparación de once métodos. Estadísticas en Medicina 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, P. W.; Wandel, S.; Buszman, P.; Trznadel, S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. et al. 2008: Stent liberador de biolimus con polímero biodegradable versus stent liberador de sirolimus con polímero duradero para la revascularización coronaria (líderes): un ensayo aleatorizado de no inferioridad. The Lancet 372 (9644): 1163-1173.

Relevancia clínica:

Los resultados de BPII proporcionarán evidencia del rendimiento de los stents de última generación en el mercado en la práctica diaria y conocimientos sobre la eficacia y seguridad de los diseños de stent actuales en una población general. Además, BPII evaluará el rendimiento de TAPD con aspirina y prasugrel en comparación con aspirina más clopidogrel en términos de puntos finales isquémicos y hemorrágicos. - Por lo tanto, estos hallazgos deberían tener un gran impacto en el uso actual de stents coronarios, los regímenes médicos de terapia antiplaquetaria y nuestra comprensión de las posibles razones de la trombosis tardía del stent.