Исследование безопасности и эффективности, сравнивающее 3 новых типа коронарных стентов

Фон и дизайн исследования

Исследование представляет собой многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование, сравнивающее безопасность и эффективность стента с лекарственным покрытием Nobori® (DES), Xience Prime® DES и металлического стента ProKinetic® без покрытия (BMS) у пациентов в возрасте низкий риск рестеноза, т.е. установка только стентов диаметром >=3,0 мм, на фоне современной антитромбоцитарной терапии.

2289 пациентов были набраны в 8 центрах в 5 странах и рандомизированы в соотношении 2:1 в группу DES или BMS и 1:1 в любую подгруппу DES. Рандомизация была стратифицирована по центру.

Наборы данных для анализа

Полная выборка для анализа (FAS) будет включать всех рандомизированных пациентов, у которых было получено письменное информированное согласие. Пациентов, нуждающихся в срочном ЧКВ, попросили дать устное согласие до чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и письменное информированное согласие после него. Это означает, что некоторые рандомизированные пациенты дали устное, но не письменное информированное согласие. Пациенты, которые дали устное информированное согласие и умерли до получения письменного информированного согласия, будут включены в FAS. Все остальные пациенты без подписанного информированного согласия будут исключены независимо от устного информированного согласия. В соответствии с принципом «намерение лечить» все пациенты будут проанализированы в соответствии с выделенной группой лечения.

Набор по протоколу (PPS) будет включать только тех пациентов из ФАС, у которых не было одного из следующих серьезных нарушений протокола:

• критерии включения не соблюдены
• критерии исключения соблюдены
• выполненные процедуры, которые не были одобрены Институциональным контрольным советом (IRB)/Комитетом по этике (EC)
• нет стента для исследования (Nobori, Xience Prime или ProKinetic)
• только стенты <3 мм номинального размера, при условии, что максимальный размер сосуда, измеренный во время процедуры, был <2,75 мм
• прохождение многоэтапной процедуры с другим полученным стентом, чем рандомизированный для второго или последующего этапа.

Включение пациентов старше 75 лет не было одобрено локальным комитетом по этике кантона Санкт-Галлен, Швейцария, и, следовательно, возраст > 75 лет был добавлен к критериям исключения для центральной кантональной больницы Санкт-Галлен. Пациенты, которым был установлен не случайно распределенный стент, а другой стент в соответствии с протоколом исследования, будут включены и проанализированы в соответствии с полученным стентом (анализ согласно протоколу).

Демографические и базовые характеристики

Демографические и исходные данные будут представлены для каждой лечебной группы с использованием FAS. Непрерывные переменные будут представлены как среднее значение, стандартное отклонение, медиана, 1-й и 3-й квартиль. Категориальные переменные будут представлены в виде частот и процентов. Сравнение непрерывных данных будет проводиться с использованием непараметрического критерия суммы рангов Крускала-Уоллиса. Сравнение категорийных данных будет выполняться с использованием критерия хи-квадрат, если ожидаемое количество наблюдений в каждой ячейке превышает 5, в противном случае будет применяться точный критерий Фишера.

Основная цель

Основная цель состоит в том, чтобы продемонстрировать не меньшую эффективность стента Nobori DES по сравнению со стентом Xience Prime DES в отношении безопасности и эффективности у пациентов, нуждающихся в стентах диаметром >=3,0 мм, на фоне современной двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) прасугрелом и аспирином. .

Основная конечная точка

Первичной конечной точкой является время до первого серьезного нежелательного сердечного события (MACE), наблюдаемого в течение 24 месяцев. MACE представляет собой составную конечную точку, включающую сердечную смерть, инфаркт миокарда (ИМ) и реваскуляризацию целевого сосуда (TVR).

Статистическая гипотеза, модель и метод анализа

Статистическая гипотеза

Статистическая нулевая гипотеза состоит в том, что Nobori DES уступает Xience Prime DES в отношении показателя MACE (pi) через 24 месяца при использовании предварительно заданного предела не меньшей эффективности (дельта) с точки зрения разницы абсолютного риска:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= дельта

Альтернативная гипотеза состоит в том, что эффект Nobori DES не уступает эффекту Xience Prime DES с использованием того же предела не меньшей эффективности, что и выше.

альтернативная гипотеза (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Мы будем использовать маржу не меньшей эффективности, равную 3,8 % разницы абсолютного риска. Расчет размера выборки был основан на дельта = 3,8 %, предполагая, что показатель MACE в группе Xience Prime составляет 7,6 %, как это наблюдалось в исследовании BASKET-PROVE (BP) для обоих DES (Kaiser et al., 2010). Заявленная граница не меньшей эффективности рассматривает относительное превышение количества событий на 50 % или более в группе Nobori DES как неполноценную. Этот порог аналогичен пороговому значению в исследовании LEADERS (Windecker et al., 2008).

Статистическая модель и метод анализа

Разница в абсолютном риске MACE через 24 месяца между Nobori DES и Xience Prime DES будет сравниваться с пределом не меньшей эффективности с использованием двустороннего 95% доверительного интервала (ДИ) с применением скорректированной на непрерывность модификации показателя Уилсона. метод (Ньюкомб, 1998). Не меньшей эффективности будет объявлено, если верхний предел 95% ДИ разницы абсолютного риска не превышает дельту. Вероятность MACE в течение 24 месяцев будет рассчитана и графически визуализирована с использованием оценки Каплана-Мейера.

Мы оценим соотношение рисков Nobori DES по сравнению с Xience Prime DES, используя анализ выживаемости пропорциональных опасностей (PH) Кокса, что позволит проверить превосходство, если можно установить отсутствие меньшей эффективности. Модель будет содержать фактор «тип стента» (Nobori DES против Xience Prime DES) и будет стратифицирована в соответствии с переменной «центр». Отношения рисков будут представлены с соответствующим 95% ДИ.

Предположение о пропорциональных опасностях будет оцениваться в два этапа: 1) визуально с помощью логарифмических кривых и 2) проверка остатков Шенфельда на зависимость от времени. В случае непропорциональных рисков будет использоваться независимая от времени модель логистической регрессии для анализа частоты возникновения первичной конечной точки в течение 24 месяцев в качестве бинарной переменной.

Для временных интервалов 0-12 месяцев и 12-24 месяцев будет проведен дополнительный ориентировочный анализ. Мы будем использовать стратифицированную по времени модель ЛГ Кокса, включающую взаимосвязь между фактором «тип стента» и временным интервалом (0-12 месяцев против 12-24 месяцев). Термин взаимодействия будет сравниваться с нулевой гипотезой об отсутствии взаимодействия с использованием теста логарифмического отношения правдоподобия.

Анализы выполняются на PPS (но см. анализы чувствительности). Все тесты будут иметь двусторонний уровень значимости, альфа, равный 0,05.

Обработка данных и пропущенных значений

Данные будут проанализированы на предмет потенциальных экстремальных выбросов. Если они присутствуют, каждый выброс будет расследован. Однако выбросы будут включены в анализ, за ​​исключением случаев, когда можно исключить клиническую причину. Не будет отсутствующих значений для первичной конечной точки, поскольку потери при последующем наблюдении могут быть включены в модели пропорциональных рисков Кокса путем цензурирования времени, наблюдаемого в дату последнего наблюдения/последнего контакта (правильная цензура).

Анализ чувствительности

S1: Все анализы будут повторены для FAS. Важно отметить, что для анализа не меньшей эффективности оценки, полученные на основе анализа намерения лечить, менее консервативны, т. е. с большей вероятностью установят не меньшую эффективность, чем оценки, полученные при анализе по протоколу, поскольку различия могут быть размыты при включении пациентов с серьезные нарушения протокола.

S2: В модели ЛГ Кокса, описанной для первичной конечной точки, мы проверим взаимодействие между «типом стента» и «центром», используя критерий логарифмического отношения правдоподобия. Значительное взаимодействие означает различия в эффекте лечения в разных центрах. Это определит, был ли эффект лечения однородным, что важно для интерпретации результатов.

S3: В случае непропорциональных опасностей независимый от времени анализ с использованием логистической регрессии будет выполняться для предварительно заданных периодов времени 0–12 месяцев и 0–24 месяцев.

Анализы подгрупп

Мы исследуем влияние Nobori DES на Xience Prime DES в следующих заранее определенных подгруппах:

1. Диабет (да против нет).
2. Острый коронарный синдром (ОКС, ОКС vs стабильная ИБС).
3. Длина стента на сегмент.
4. Установлен как минимум один стент <3,0 мм (да или нет).
5. Более одного стентированного сегмента (да или нет).
6. Перенесенный ранее инфаркт миокарда (да или нет).
7. Текущее курение (да или нет).
8. Пол (женский или мужской)

Условия взаимодействия между фактором «тип стента» и каждым из вышеперечисленных факторов будут включены в регрессионную модель Кокса вместе с основными эффектами «типа стента» и соответствующего фактора и сравнены с нулевой гипотезой об отсутствии взаимодействия с использованием критерий логарифмического отношения правдоподобия. Значительное взаимодействие означает, что эффект лечения различается между подгруппами.

Второстепенные цели

A1: Продемонстрировать превосходство Nobori DES над ProKinetic BMS с точки зрения MACE в течение 24 месяцев. Это сравнение также будет действовать как внутренний контроль для анализа не меньшей эффективности (основная цель), с ProKinetic BMS в качестве предполагаемого плацебо.

A2: Сравнить Nobori DES с ProKinetic BMS и Nobori DES с Xience Prime DES с точки зрения позднего вреда (смерть от сердечного приступа, ИМ и тромбоз стента с 12 по 24 месяц).

B: Для сравнения Nobori DES с Xience Prime DES и Nobori DES с ProKinetic BMS с точки зрения дополнительных вторичных конечных точек.

C: Исследовать безопасность или возможный вред ДАТТ с прасугрелом и аспирином у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) по сравнению с острым коронарным синдромом (ОКС) в отношении кровотечений.

D: Для оценки эффекта ДАТТ с аспирином плюс прасугрел по сравнению с аспирином плюс клопидогрел, как это применялось в когорте исторического сравнения с BASKET-PROVE (BP).

Дополнительные конечные точки

1. Компоненты первичной конечной точки.

   • Сердечная смерть

   • Инфаркт миокарда (ИМ)

     • Любой МИ
     • несмертельный ИМ

   • Реваскуляризация целевого сосуда (TVR)

     • Любой ТВР
     • TVR, не связанный с ИМ
2. Составная конечная точка безопасности сердечной смерти и несмертельного ИМ.

3. Тромбоз стента по определению ARC.

   • Определенный
   • Определенный или вероятный
   • Определенный, вероятный или возможный
4. Большое кровотечение, включая фатальное кровотечение, то есть BARC >=3.
5. Все вызывают смерть.
6. Чистая клиническая польза = первичная конечная точка плюс большое кровотечение.

Статистическая гипотеза, модель и метод анализа

[A1] Сравнение Nobori DES и ProKinetic BMS: MACE в течение 24 месяцев

Статистическая нулевая гипотеза состоит в том, что нет никакой разницы между Nobori DES и ProKinetic BMS с точки зрения MACE. Модель Cox PH, описанная для первичной конечной точки, которая включает фактор «тип стента», теперь сравнивает Nobori DES с ProKinetic BMS. В случае непропорциональных опасностей будет использоваться модель логистической регрессии для анализа частоты MACE в течение 24 месяцев.

[A2] Nobori DES против ProKinetic BMS и Nobori DES против Xience Prime DES: поздний вред

Статистическая нулевая гипотеза состоит в том, что нет никакой разницы между Nobori DES и Prokinetic BMS, а также нет разницы между Nobori DES и Xience Prime DES с точки зрения позднего вреда. Мы будем использовать модель Cox PH, ориентировочный анализ и стратифицированную по времени модель Cox PH (для временных интервалов 0-12 месяцев и 12-24 месяцев), как описано для основной цели, для конечных точек сердечная смерть, нефатальный ИМ и тромбоз стента. Оценка предположения о пропорциональных рисках будет проводиться в соответствии с методом, описанным для первичной конечной точки. В случае непропорциональных опасностей для анализа частоты событий будут использоваться модели логистической регрессии.

[B] Nobori DES в сравнении с ProKinetic BMS и Nobori DES в сравнении с Xience Prime DES: другие вторичные конечные точки

Статистическая нулевая гипотеза состоит в том, что нет никакой разницы между Nobori DES и ProKinetic BMS, Nobori DES и Xience Prime DES с точки зрения вторичных конечных точек. Все вторичные конечные точки 1–6 будут проанализированы с использованием моделей Cox PH, включая фактор «тип стента» и стратифицированных в соответствии с «центром» событий в течение 24 месяцев — как указано для первичной конечной точки. Оценка предположения о пропорциональных рисках будет проводиться в соответствии с методом, описанным для первичной конечной точки. В случае непропорциональных опасностей для анализа частоты событий будут использоваться модели логистической регрессии. Ориентировочные анализы будут проводиться в возрасте 0-12 и 12-4 месяцев. Абсолютные вероятности интересующего события будут рассчитаны и графически визуализированы с использованием оценки Каплана-Мейера. Анализы подгрупп, указанные для основной конечной точки, будут выполняться для всех вторичных конечных точек.

[C] Безопасность ДАТТ с прасугрелом и аспирином у пациентов со стабильной ИБС в отношении кровотечений

Для этого анализа мы создадим четыре подгруппы на основе типа стента (СЛП в сравнении с СГМ) и показаний: 1) СЛП+Стабильная ИБС, 2) СЛП+АКС, 3) СЛП+Стабильная ИБС и 4) СГМ+СКС. Конечные точки большое кровотечение (BARC >=3), MACE (включая его компоненты) и тромбоз стента (см. определения в разделе 5.1) будут проанализированы с использованием кривых Каплана-Мейера и модели Cox PH, включающей вышеуказанные группы как 4-уровневую. фактор «показания по типу стента» и стратифицирующий фактор «центр». Таким образом, мы проведем следующие сравнения: а) DES-ACS против DES-стабильной CAD, b) BMS-ACS против BMS-стабильной CAD и c) DES-стабильной CAD против BMS-стабильной CAD. В случае непропорциональных рисков анализ выживаемости будет дополнен независимым от времени логистическим регрессионным анализом крупных кровотечений через 24 месяца, а также через 12 месяцев.

[D] Сравнение BP II и BP относительно ДАТТ с прасугрелом плюс аспирин и клопидогрелем плюс аспирин

Будут проведены два отдельных сравнения испытаний с точки зрения случаев больших кровотечений (BARC >=3), MACE (включая его компоненты) и тромбоза стента (см. определения в разделе 5.1) с использованием FAS из обоих испытаний (BP: как представлено). в Кайзере и др. (2010)):

Сравнение 1

ДАТТ (продолжительность 12 месяцев) с прасугрелом и аспирином у пациентов с ССГ (БП II) по сравнению с ДАТТ (продолжительность 12 месяцев) с клопидогрелом и аспирином у пациентов с ССГ (БП).

Статистическая нулевая гипотеза состоит в том, что нет различий в частоте больших кровотечений между ДАТТ, состоящей из прасугрела и аспирина (как при БП II), по сравнению с клопидогрелом и аспирином (как при БП) у пациентов, получавших СЛП. Конечная точка большого кровотечения (BARC>=3) будет сравниваться между всеми пациентами с СЛП в BP II и всеми пациентами с СЛП в

АД с использованием модели Cox PH. Поскольку популяции пациентов получены из двух разных исследований, а не из одного рандомизированного исследования, будет использоваться взвешенный анализ склонности, чтобы сбалансировать данные для учета смешанных эффектов. Предикторы для расчета показателей предрасположенности будут включать в себя потенциальные искажающие факторы, то есть переменные, которые могут повлиять на лечение (DAPT, как определено в исследовании), а также на результат (возникновение кровотечений), такие как: возраст, пол, масса тела, почечная недостаточность. функция, гипертония, диабет, перенесенный ИМ и т. д. Мы будем использовать обратное взвешивание вероятности (Hernan & Robins, 2006) для оценки влияния «DAPT» на риск кровотечения. Модель Cox PH будет включать «DAPT» (прасугрел по сравнению с клопидогрелом) и «признак» (стабильная ИБС по сравнению с ОКС) в качестве предикторов. Кроме того, модель будет включать взаимодействие между «DAPT» и «показанием», чтобы проверить, зависит ли разница из-за типа DAPT от показания. Будут представлены коэффициенты опасности вместе с соответствующим 95 % ДИ. Если два DES в BP II (Nobori и Xience Prime) должны различаться в отношении событий кровотечения, MACE и тромбоза стента, мы также включим «тип стента» в качестве предиктора (Cypher и Xience в BP были очень похожи).

Сравнение 2

ДАТТ с прасугрелом и аспирином (продолжительность 1 месяц) (БП II) по сравнению с ДАТТ с клопидогрелом и аспирином (длительность 12 месяцев) (ДП) у пациентов со стабильной ИБС и СГМ.

Статистическая нулевая гипотеза заключается в том, что нет различий в частоте больших кровотечений между ДАТТ с прасугрелом в сочетании с аспирином (как при БП II) и клопидогрелом в сочетании с аспирином (как при БП) у пациентов со стабильной ИБС, получавших СГМ. Конечная точка большого кровотечения (BARC>=3) будет сравниваться между пациентами со стабильной ИБС с BMS от BP II и пациентами со стабильной ИБС с BMS от BP с использованием модели Cox PH. Что касается сравнения 1, то будет проведен взвешенный анализ склонности, и обратное взвешивание вероятности будет использовано для оценки влияния "DAPT" на опасность кровотечения. Будут представлены коэффициенты опасности вместе с соответствующим 95 % ДИ.

Общий

В случае непропорциональных рисков анализ выживаемости будет дополнен независимым от времени логистическим регрессионным анализом кровотечений через 12 и 24 месяца с оценкой отношения шансов вместо отношения риска.

5.3 Обработка данных и пропущенных значений

Данные будут проанализированы на предмет потенциальных экстремальных выбросов. Если они присутствуют, каждый выброс будет расследован. Однако выбросы будут включены в анализ, за ​​исключением случаев, когда можно исключить клиническую причину. В случае пропущенных значений для вторичных конечных точек будут использоваться все доступные значения, и вменение пропущенных значений выполняться не будет.

Рекомендации

Эрнан, М. А. и Робинс, Дж. М. 2006: Оценка причинных эффектов на основе эпидемиологических данных. Дж. Эпидемиол Сообщества Здравоохранения 60:578-586.

Кайзер, К.; Галатиус, С .; Эрн, П.; Эберли, Ф.; Альбер, Х .; Рикли, Х .; Педраццини, Г.; Хорниг, Б.; Бертель, О .; Бонетти, П.; Де Серви, С.; Бруннер-Ла Рокка, Х.-П.; Рикард, И. и Пфистерер, М. 2010: Стенты с лекарственным покрытием по сравнению со стентами из чистого металла в крупных коронарных артериях. Медицинский журнал Новой Англии 363: 2310-2319.

Ньюкомб, Р. Г. 1998: Интервальная оценка разницы между независимыми пропорциями: сравнение одиннадцати методов. Статистика в медицине 17:873-890.

Уиндекер, С.; Serruys, PW; Вандель, С .; Бушман, П.; Трзнадель, С .; Линке, А .; Ленк, К .; Ишингер, Т .; Клаусс, В.; Эберли, Ф. и соавт. 2008: Стент, выделяющий биолимус, из биоразлагаемого полимера и стент, выделяющий сиролимус, из прочного полимера для коронарной реваскуляризации (лидеры): рандомизированное исследование не меньшей эффективности. Ланцет 372 (9644): 1163-1173.

Клиническая значимость:

Результаты BPII предоставят доказательства эффективности стентов новейшего поколения, представленных на рынке, в повседневной практике, а также информацию об эффективности и безопасности современных конструкций стентов для всех желающих. Более того, BPII будет оценивать эффективность ДАТТ с аспирином и прасугрелем по сравнению с аспирином плюс клопидогрель с точки зрения конечных точек ишемии и кровотечения. - Таким образом, эти результаты должны иметь большое влияние на текущее использование коронарных стентов, схемы медицинской антитромбоцитарной терапии и наше понимание возможных причин позднего тромбоза стента.