リトナビルと組み合わせた（二）毎日の経口ドセタキセルの毎週の投与
経口投与には、患者にとって静脈内投与よりも多くの利点があります。 これまで、ドセタキセルを単剤として経口投与することは、生物学的利用能が低く変動しやすいため実現できませんでした。 この低いドセタキセルへの体系的曝露は、リトナビルの同時投与後に効果的に増加する可能性があります。 Slotervaart 病院の薬剤部とオランダがん研究所は、ドセタキセルの固形経口剤形である ModraDoc001 10 mg カプセルを開発しました。
改善された薬学的特性を備えたドセタキセルの他の 2 つの新しい剤形、ModraDoc003 10 mg 錠剤および ModraDoc004 10/50 mg 錠剤が開発されました。 これらの形態の投与後の全身曝露は現在調査中です。
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
ドセタキセルの生物学的利用能は、消化管に豊富に存在するチトクロム P450 (CYP) 酵素の代謝により制限されます。
リトナビル (抗レトロウイルス薬) による CYP3A4 酵素の阻害は、以前に実施された概念実証および第 I 相試験で、経口ドセタキセルの生物学的利用能を高めることが証明されています。
ドセタキセルの経口投与は、オランダがん研究所アントニ・ファン・レーウェンフック病院（NKI-AVL）によって開始された5件の臨床試験で研究されている。 Slotervaart 病院の薬剤部とオランダがん研究所は、ドセタキセルの固形経口剤形である ModraDoc001 10 mg カプセルを開発しました。 この製剤は現在、最初の臨床研究で 40 人以上の患者を対象に研究されています。 ModraDoc001 10mg の予備結果は有望であり、ドセタキセルへの全身曝露と ModraDoc001 10mg カプセルの適用用量の間に直線性が見られます。 全身曝露をさらに改善し延長するために、1日2回の投与スケジュールを検討します。
ドセタキセル用の他の 2 つの新しい剤形、ModraDoc003 10 mg 錠剤および ModraDoc004 10/50 mg 錠剤が開発されました。 どちらも、錠剤に圧縮されたドセタキセルの噴霧乾燥固体分散体です。 両者の違いは、リトナビルが ModraDoc004 10/50 mg 錠剤の共製剤 (10 mg ドセタキセルと 50 mg リトナビル) に含まれていることです。 両方の剤形は、これらの新しい製剤がカプセル製剤と同等のドセタキセルの薬物動態特性を有するかどうかを確認するために、アーム B で調査されます。
アーム A アーム A は、週 2 日の ModraDoc001 10 mg カプセルの最大耐用量 (MTD) を確立するための用量漸増研究です。 この研究は古典的な用量漸増デザインで行われます。 開始用量は 40 mg BID です。 この用量は、以前に実施された研究における毎週 80 mg の単回投与の安全性に基づいています。
アーム B の ModraDoc003 10 mg 錠剤および ModraDoc004 10/50 mg 錠剤をアーム B で調査し、これらの新しい製剤が ModraDoc001 10 mg のカプセル製剤と同等のドセタキセルの薬物動態特性を有するかどうかを確認します。
この研究の別の部分は、2 つの異なる多型、C1236T (MDR1 の場合) および CYP3A4*1B のスクリーニングです。 多型変異体は、ドセタキセルとリトナビルの吸収と排出に影響を与える可能性があります。
アーム D は、週 2 日の ModraDoc006 10 mg 錠剤の最大耐用量 (MTD) を確立するための用量漸増研究です。 この研究は古典的な用量漸増デザインで行われます。 開始用量は 20 mg BID です。 この用量は、以前に実施されたアーム A における毎週の ModraDoc001 mg の BID の安全性に基づいています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Amsterdam、オランダ、1066 CX
- Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- がんの組織学的または細胞学的証拠
- 効果が証明された標準治療が存在しない患者
- ドセタキセルによる治療から利益が得られる可能性がある患者（例） 進行性の乳がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、原発部位不明のがん。
- 年齢_18歳
- 書面によるインフォームドコンセントを与える能力と意欲がある
- 薬物動態学のための採血が可能であり、またその意思がある
- 平均余命 _ 毒性評価と抗腫瘍活性の適切な追跡が可能な 3 か月
最小許容安全性実験室値
- ANC_1.5×109/L
- 血小板数_100 x 109 /L
- 血清ビリルビン _ 1.5 x ULN、ALAT および ASAT _ 2.5 x ULN によって定義される肝機能
- 血清クレアチニン _ 1.5 x ULN またはクレアチニン クリアランス _ 50 ml/分 (Cockcroft-Gault 式による) によって定義される腎機能。
- _ 2 の WHO のパフォーマンス状況
- 研究参加前の過去 4 週間以内に放射線療法または化学療法を受けていない（痛みを軽減するための緩和的限定放射線療法は許可されています）
- 経口薬を飲み込むことができ、喜んで飲み込むことができる
除外基準:
- 既知のアルコール依存症、薬物中毒および/または精神病性障害があり、適切な追跡調査には適さない患者
- 妊娠中または授乳中の女性。
- この試験に登録された男性と女性の両方は、研究全体を通じて信頼できる避妊方法を使用することに同意する必要があります（適切な避妊方法は、コンドーム、滅菌、できればコンドームと組み合わせたその他のバリア避妊手段です）。
- Ca+流入ブロッカー（ベラパミル、ジヒドロピリジン）、シクロスポリン、キニジン、キニーネ、タモキシフェン、メゲストロール、グレープフルーツジュースなどのMDRおよびCYP3A調節薬の併用、HIV治療薬の併用。他のプロテアーゼ阻害剤、（非）ヌクレオシド類似体、セントジョーンズワート、またはエリスロマイシンやクラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質。
- 制御されていない感染症または既知の HIV-1 型または HIV-2 型患者
- 以前の化学療法の未解決（>グレード1）毒性
- 薬物の吸収に影響を与える可能性のある腸閉塞または運動障害
- H2受容体拮抗薬またはプロトンポンプ阻害薬の慢性使用
- 患者の末梢神経毒性または中枢神経毒性のリスクを高める可能性のある神経疾患
- CTCグレード1以上の既存の神経障害
- 症候性の脳または軟髄膜転移
- 他の疾患、神経障害または代謝障害の証拠、治験薬の使用を禁忌とする、または患者を治療関連の合併症のリスクを高める疾患または症状の合理的な疑いを与える身体検査所見または検査所見。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ModraDoc001 10 mg カプセル
リトナビルと組み合わせた毎週の隔日経口ドセタキセル - ModraDoc001 10 mg の最適用量は、古典的な用量漸増デザインで決定されます。
MTD に達するまでに必要な用量レベルの数に応じて、約 24 人の患者が登録されます。
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隔日投与。
1サイクルは7日間続きます
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実験的：ModraDoc003 10mg 錠剤および ModraDoc004 10/50mg 錠剤
両方の新しい経口剤形、ModraDoc003 10 mg 錠剤と ModraDoc004 10/50 mg 錠剤は、ドセタキセルへの全身曝露の観点から、これらの新しい製剤が ModraDoc001 10 mg カプセルと同等の薬物動態特性を有するかどうかを確認するために調査されます。
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患者は、異なる剤形（ModraDoc001 10 mg カプセル、ModraDoc003 10 mg 錠剤、ModraDoc004 10/50 mg 錠剤）として 40 mg のドセタキセルと 200 mg のリトナビルを 1 日 1 回投与されます。
患者は、用量の変更または治療の中止を必要とする進行性疾患または有害事象が観察されるまで、第4週目もドセタキセル80mg（ModraDoc001 10mgカプセルとして）とリトナビル100mgの併用を週1回のスケジュールで1日1回継続する。
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実験的：ModraDoc006 10 mg 錠剤
リトナビルと組み合わせた毎週の隔日経口ドセタキセル - ModraDoc006 10 mg の最適用量は、古典的な用量漸増デザインで決定されます。
MTD に達するまでに必要な用量レベルの数に応じて、約 24 人の患者が登録されます。
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隔日投与。
1サイクルは7日間続きます
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象のある参加者の数と割合
時間枠：AEは、治験治療中および疾患の進行または許容できない治療関連の毒性による治験治療中止の30日後に収集されます。
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リトナビルを含む ModraDoc001 10mg カプセルを 2 日 1 日投与する最大耐用量（プロトコールで定義された用量制限毒性を引き起こす確率が 1/6 以下となる最高用量として定義）は、アーム A で評価されます。アーム A およびアーム B: 徴候および症状/有害事象、身体検査、臨床検査 (血液学、臨床化学および尿検査)、12 誘導 ECG モニタリング (0 日目、2 日目の終わり)。
重篤な AE (SAE) および経口ドセタキセルおよび/またはリトナビルに関連する AE の発生率が決定されます。
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AEは、治験治療中および疾患の進行または許容できない治療関連の毒性による治験治療中止の30日後に収集されます。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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薬物動態評価
時間枠：週の 1 日目: 1、2、3
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リトナビル カプセルと併用した隔日投与の ModraDoc001 10mg、ModraDoc003 10mg 錠剤、および ModraDoc004 10/50mg 錠剤の PK は、非コンパートメント法および NONMEM を使用したコンパートメント法を使用して決定されます。
その後、PK データと毒性の間の相関関係がその重要性について分析されます。
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週の 1 日目: 1、2、3
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有害事象のある参加者の数と割合
時間枠：研究治療中および研究中止後30日
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アーム B (ModraDoc003 10mg カプセルおよびリトナビルおよび ModraDoc004 10/50 mg 錠剤の投与) の毎週の安全性評価は次のとおりです: 徴候および症状/有害事象、身体検査、臨床検査 (血液学、臨床化学および尿検査)、12 誘導 ECGモニタリング（0日目、月末）。
重篤な AE (SAE) および経口ドセタキセルおよび/またはリトナビルに関連する AE の発生率が決定されます。
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研究治療中および研究中止後30日
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放射線学的抗腫瘍活性
時間枠：少なくとも6週間ごとに
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RECISTによる腫瘍測定
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少なくとも6週間ごとに
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薬理遺伝学的サンプリング
時間枠：1日目 - 投与前
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経口投与されたドセタキセルの薬物動態に対する機能的遺伝子多型、C1236T (MDR1 の場合) および CYP3A4*1B の影響を確立する。
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1日目 - 投与前
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：JHM Schellens, MD, PhD、The Netherlands Cancer Institute
出版物と役立つリンク
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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