Administración semanal de docetaxel oral (bi-) diario en combinación con ritonavir
La administración oral tiene muchas ventajas sobre los fármacos administrados por vía intravenosa para los pacientes. Hasta ahora, la administración oral de docetaxel como agente único no ha sido factible debido a la baja y variable biodisponibilidad. Esta baja exposición sistemática a docetaxel puede incrementarse efectivamente después de la administración conjunta de ritonavir. El departamento de farmacia del Hospital Slotervaart y el Instituto del Cáncer de los Países Bajos desarrollaron una forma de dosificación oral sólida para docetaxel, ModraDoc001, cápsulas de 10 mg.
Se han desarrollado otras dos formas farmacéuticas novedosas de docetaxel con características farmacéuticas mejoradas: ModraDoc003 comprimidos de 10 mg y ModraDoc004 comprimidos de 10/50 mg. Ahora se está investigando la exposición sistémica después de la administración de esas formas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La biodisponibilidad de docetaxel es limitada debido al metabolismo de las enzimas del citocromo P450 (CYP), que están abundantemente presentes en el tracto gastrointestinal.
La inhibición de las enzimas CYP3A4 con ritonavir (un fármaco antirretroviral) ha demostrado en ensayos de prueba de concepto y de fase I previamente realizados que mejora la biodisponibilidad de docetaxel oral.
La administración oral de docetaxel se ha investigado en cinco ensayos clínicos, todos iniciados por el Instituto Holandés del Cáncer - Hospital Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL). El departamento de farmacia del Hospital Slotervaart y el Instituto del Cáncer de los Países Bajos desarrollaron una forma de dosificación oral sólida para docetaxel, ModraDoc001, cápsulas de 10 mg. Esta formulación ahora se ha investigado en más de 40 pacientes en un primer estudio clínico. Los resultados preliminares con ModraDoc001 10 mg son prometedores y se observa una linealidad entre la exposición sistémica a docetaxel y la dosis aplicada de las cápsulas ModraDoc001 10 mg. En un intento por mejorar aún más y prolongar la exposición sistémica, exploraremos un programa de dosificación de dos veces al día.
Se desarrollaron otras dos nuevas formas de dosificación para docetaxel, ModraDoc003 comprimidos de 10 mg y ModraDoc004 comprimidos de 10/50 mg. Ambos son dispersiones sólidas secadas por aspersión de docetaxel prensadas en tabletas. La distinción entre ambos es que ritonavir está incluido en la coformulación de ModraDoc004 comprimidos de 10/50 mg (10 mg de docetaxel y 50 mg de ritonavir). Ambas formas de dosificación se investigarán en el brazo B para ver si estas nuevas formulaciones tienen características farmacocinéticas de docetaxel comparables a las de la formulación en cápsula.
Grupo A El grupo A es un estudio de escalada de dosis para establecer la dosis máxima tolerada (DMT) de las cápsulas de 10 mg de ModraDoc001 dos veces al día semanalmente. Este estudio se realizará con un diseño clásico de escalada de dosis. La dosis inicial será de 40 mg dos veces al día. Esta dosis se basa en una seguridad de dosis única semanal de 80 mg en el estudio realizado anteriormente.
El brazo B ModraDoc003 10 mg comprimidos y ModraDoc004 10/50 mg comprimidos se investigarán en el brazo B para ver si estas nuevas formulaciones tienen características farmacocinéticas de docetaxel comparables a las de la formulación en cápsula de ModraDoc001 10 mg.
Otra parte de este estudio es la detección de 2 polimorfismos diferentes, C1236T (para MDR1) y CYP3A4*1B. Las variantes polimórficas pueden influir en la absorción y eliminación de docetaxel y ritonavir.
El brazo D es un estudio de escalada de dosis para establecer la dosis máxima tolerada (DMT) de comprimidos de 10 mg de ModraDoc006 semanales y bidiarios. Este estudio se realizará con un diseño clásico de escalada de dosis. La dosis inicial será de 20 mg BID. Esta dosis se basa en la seguridad de ModraDoc001 mg dos veces por semana en el brazo A realizado anteriormente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Amsterdam, Países Bajos, 1066 CX
- Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Prueba histológica o citológica de cáncer
- Pacientes para los que no existe una terapia estándar de beneficio comprobado
- Pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con docetaxel, p. cáncer avanzado de mama, gástrico, esófago, vejiga, ovario y pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata y carcinoma de sitio primario desconocido.
- Edad _ 18 años
- Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito
- Capaz y dispuesto a someterse a muestras de sangre para farmacocinética.
- Esperanza de vida _ 3 meses, lo que permite un seguimiento adecuado de la evaluación de toxicidad y la actividad antitumoral
Valores de laboratorio de seguridad mínimos aceptables
- ANC de _ 1,5 x 109 /L
- Recuento de plaquetas de _ 100 x 109 /L
- Función hepática definida por la bilirrubina sérica _ 1,5 x ULN, ALAT y ASAT _ 2,5 x ULN
- Función renal definida por creatinina sérica _ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina _ 50 ml/min (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
- Estado funcional de la OMS de _ 2
- Sin radio o quimioterapia en las últimas 4 semanas antes del ingreso al estudio (se permite la radiación paliativa limitada para la reducción del dolor)
- Capaz y dispuesto a tragar medicamentos orales.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con antecedentes de alcoholismo, drogadicción y/o trastornos psicóticos conocidos que no son aptos para un seguimiento adecuado
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
- Tanto los hombres como las mujeres inscritos en este ensayo deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo confiable durante todo el estudio (los métodos anticonceptivos adecuados son: condones, esterilización, otras medidas anticonceptivas de barrera, preferiblemente en combinación con condones).
- Uso concomitante de fármacos moduladores de MDR y CYP3A como bloqueadores de la entrada de Ca+ (verapamilo, dihidropiridinas), ciclosporina, quinidina, quinina, tamoxifeno, megestrol y jugo de toronja, uso concomitante de medicamentos contra el VIH; otros inhibidores de la proteasa, (no) análogos de nucleósidos, hierba de San Juan o antibióticos macrólidos como eritromicina y claritromicina.
- Enfermedad infecciosa no controlada o pacientes tipo VIH-1 o VIH-2 conocidos
- Toxicidades no resueltas (>grado 1) de quimioterapia previa
- Obstrucciones intestinales o trastornos de la motilidad que pueden influir en la absorción de fármacos.
- Uso crónico de antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones
- Enfermedad neurológica que puede hacer que un paciente tenga un mayor riesgo de neurotoxicidad periférica o central
- Neuropatía preexistente mayor que CTC grado 1
- Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas
- Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción neurológica o metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: ModraDoc001 cápsulas de 10 mg
La dosis óptima semanal de docetaxel oral dos veces al día - ModraDoc001 10 mg en combinación con ritonavir se determinará con un diseño clásico de escalada de dosis.
Se inscribirán aproximadamente 24 pacientes dependiendo del número requerido de niveles de dosis antes de que se alcance la MTD.
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Administración bidiaria.
Un ciclo durará 7 días.
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Experimental: ModraDoc003 comprimidos de 10 mg y ModraDoc004 10/50 mg
Ambas nuevas formas de dosificación oral, ModraDoc003 comprimidos de 10 mg y ModraDoc004 comprimidos de 10/50 mg, se investigarán para ver si estas nuevas formulaciones tienen características farmacocinéticas comparables, en términos de exposición sistémica a docetaxel, como ModraDoc001 cápsula de 10 mg.
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Los pacientes recibirán 40 mg de docetaxel y 200 mg de ritonavir una vez al día en diferentes formas de dosificación (ModraDoc001 cápsulas de 10 mg, ModraDoc003 comprimidos de 10 mg y ModraDoc004 comprimidos de 10/50 mg).
Los pacientes continúan en la semana 4 con 80 mg de docetaxel (como cápsulas de 10 mg de ModraDoc001) en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día en un programa semanal hasta que se observe progresión de la enfermedad o eventos adversos que requieran modificaciones de la dosis o interrupción del tratamiento.
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Experimental: ModraDoc006 tableta de 10 mg
La dosis óptima semanal de docetaxel oral dos veces al día - ModraDoc006 10 mg en combinación con ritonavir se determinará con un diseño clásico de escalada de dosis.
Se inscribirán aproximadamente 24 pacientes dependiendo del número requerido de niveles de dosis antes de que se alcance la MTD.
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Administración bidiaria.
Un ciclo durará 7 días.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número y porcentaje de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: Los EA se recopilarán durante el tratamiento del estudio y 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio debido a la progresión de la enfermedad o a una toxicidad inaceptable relacionada con el tratamiento.
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La dosis máxima tolerada (definida como la dosis más alta que resulta en no más de 1/6 de probabilidad de causar una toxicidad límite de dosis definida en el protocolo) de ModraDoc001 cápsulas de 10 mg dos veces al día con ritonavir se evaluará en el Grupo A. Evaluaciones de seguridad semanales para Brazo A y Brazo B: signos y síntomas/eventos adversos, examen físico, pruebas de laboratorio clínico (hematología, química clínica y análisis de orina), monitoreo de ECG de 12 derivaciones (día 0, final del jueves).
Se determinará la incidencia de EA graves (SAE) y EA relacionados con docetaxel oral y/o ritonavir.
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Los EA se recopilarán durante el tratamiento del estudio y 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio debido a la progresión de la enfermedad o a una toxicidad inaceptable relacionada con el tratamiento.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluaciones de farmacocinética
Periodo de tiempo: Día 1 de la semana: 1, 2 y 3
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La farmacocinética de los comprimidos de 10 mg y ModraDoc003 de 10 mg dos veces al día en combinación con cápsulas de ritonavir y comprimidos de 10/50 mg de ModraDoc004 se determinará mediante métodos no compartimentales y métodos compartimentales mediante NONMEM.
La correlación entre los datos de PK y la toxicidad se analizan posteriormente para determinar su importancia.
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Día 1 de la semana: 1, 2 y 3
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Número y porcentaje de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: durante el tratamiento del estudio y 30 días después de la interrupción del estudio
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Las evaluaciones de seguridad semanales para el Grupo B (administración de ModraDoc003 cápsulas de 10 mg y ritonavir y ModraDoc004 tabletas de 10/50 mg) son: signos y síntomas/eventos adversos, examen físico, pruebas de laboratorio clínico (hematología, química clínica y análisis de orina), ECG de 12 derivaciones seguimiento (Día 0, Fin de Jue).
Se determinará la incidencia de EA graves (SAE) y EA relacionados con docetaxel oral y/o ritonavir.
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durante el tratamiento del estudio y 30 días después de la interrupción del estudio
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Actividad antitumoral radiológica
Periodo de tiempo: al menos cada seis semanas
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Medición tumoral según RECIST
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al menos cada seis semanas
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Muestreo farmacogenético
Periodo de tiempo: Día 1 - predosis
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Establecer el efecto de los polimorfismos genéticos funcionales, C1236T (para MDR1) y CYP3A4*1B, sobre la farmacocinética de docetaxel administrado por vía oral.
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Día 1 - predosis
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: JHM Schellens, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Publicaciones y enlaces útiles
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
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- N10BOM
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