Viikoittainen (kaksi)päiväinen oraalinen dosetakseli yhdistelmänä ritonaviirin kanssa
Suun kautta antamisella on monia etuja potilaille suonensisäisesti annettaviin lääkkeisiin verrattuna. Doketakselin oraalinen anto yksittäisenä aineena ei ole tähän mennessä ollut mahdollista alhaisen ja vaihtelevan biologisen hyötyosuuden vuoksi. Tätä vähäistä systemaattista dosetakselialtistusta voidaan tehokkaasti lisätä ritonaviirin samanaikaisen annon jälkeen. Slotervaart-sairaalan ja Alankomaiden syöpäinstituutin farmasian osasto kehittivät doketakselille kiinteän suun kautta otettavan annosmuodon, ModraDoc001 10 mg kapselit.
Kaksi muuta uutta dosetakselin annosmuotoa, joilla on parannetut farmaseuttiset ominaisuudet, on kehitetty: ModraDoc003 10 mg tabletit ja ModraDoc004 10/50 mg tabletit. Systeemistä altistumista näiden muotojen annon jälkeen tutkitaan nyt.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Doketakselin biologinen hyötyosuus on rajoitettu johtuen metaboloivista sytokromi P450 (CYP) -entsyymeistä, joita on runsaasti ruoansulatuskanavassa.
CYP3A4-entsyymien esto ritonaviirilla (antiretroviraalinen lääke) on aiemmin suoritettu konsepti- ja vaihe I tutkimuksissa, joiden on osoitettu lisäävän oraalisen dosetakselin biologista hyötyosuutta.
Doketakselin antoa suun kautta on tutkittu viidessä kliinisessä tutkimuksessa, jotka kaikki aloitti Alankomaiden syöpäinstituutti - Antoni van Leeuwenhoek Hospital (NKI-AVL). Slotervaart-sairaalan ja Alankomaiden syöpäinstituutin farmasian osasto kehittivät doketakselille kiinteän suun kautta otettavan annosmuodon, ModraDoc001 10 mg kapselit. Tätä formulaatiota on nyt tutkittu yli 40 potilaalla ensimmäisessä kliinisessä tutkimuksessa. Alustavat tulokset ModraDoc001 10 mg:lla ovat lupaavia, ja systeemisen dosetakselialtistuksen ja käytetyn ModraDoc001 10 mg kapseleiden annoksen välillä on lineaarisuus. Pyrimme edelleen parantamaan ja pidentää systeemistä altistusta tutkimme kahdesti vuorokaudessa annettavaa annosteluaikataulua.
Doketakselille kehitettiin kaksi muuta uutta annosmuotoa, ModraDoc003 10 mg tabletit ja ModraDoc004 10/50 mg tabletit. Molemmat ovat sumutuskuivattuja kiinteitä doketakselidispersioita, jotka on puristettu tableteiksi. Molempien välinen ero on se, että ritonaviiri sisältyy ModraDoc004 10/50 mg tablettien (10 mg dosetakselia ja 50 mg ritonaviiria) yhteisformulaatioon. Molempia annosmuotoja tutkitaan haarassa B sen selvittämiseksi, onko näillä uusilla formulaatioilla dosetakselin farmakokineettiset ominaisuudet verrattavissa kapseliformulaatioon.
Käsivarsi A Käsivarsi A on annoksen nostotutkimus, jossa määritetään viikoittain kahdesti päivässä annettavien ModraDoc001 10 mg kapseleiden suurin siedetty annos (MTD). Tämä tutkimus tehdään klassisella annoksen suurennussuunnitelmalla. Aloitusannos on 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Tämä annos perustuu viikoittaisen 80 mg:n kerta-annoksen turvallisuuteen aiemmin tehdyssä tutkimuksessa.
Käsivarsi B ModraDoc003 10 mg tabletteja ja ModraDoc004 10/50 mg tabletteja tutkitaan haarassa B sen selvittämiseksi, onko näillä uusilla formulaatioilla dosetakselin farmakokineettiset ominaisuudet verrattavissa ModraDoc001 10 mg:n kapseliformulaatioon.
Toinen osa tätä tutkimusta on kahden erilaisen polymorfismin, C1236T:n (MDR1) ja CYP3A4*1B:n, seulonta. Polymorfiset variantit voivat vaikuttaa dosetakselin ja ritonaviirin imeytymiseen ja eliminaatioon.
Käsivarsi D on annoksen nostotutkimus, jossa määritetään viikoittain kahdesti päivässä otettavien ModraDoc006 10 mg tablettien suurin siedetty annos (MTD). Tämä tutkimus tehdään klassisella annoksen suurennussuunnitelmalla. Aloitusannos on 20 mg kahdesti vuorokaudessa. Tämä annos perustuu turvallisuuteen kaksi kertaa viikossa ModraDoc001 mg aiemmin hoidetussa haarassa A.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Amsterdam, Alankomaat, 1066 CX
- Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Histologinen tai sytologinen todiste syövästä
- Potilaat, joille ei ole olemassa standardihoitoa, josta olisi todistetusti hyötyä
- Potilaat, jotka saattavat hyötyä dosetakselihoidosta, esim. pitkälle edennyt rinta-, maha-, ruokatorvi-, virtsarakko-, munasarjasyöpä ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, pään ja kaulan syöpä, eturauhassyöpä ja tuntemattoman ensisijaisen paikan syöpä.
- Ikä_ 18 vuotta
- Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen
- Pystyy ja halukas ottamaan verinäytteitä farmakokinetiikkaa varten
- Odotettavissa oleva elinikä _ 3 kuukautta, mikä mahdollistaa riittävän myrkyllisyyden arvioinnin ja kasvainten vastaisen toiminnan seurannan
Hyväksytyt vähimmäisturvallisuuslaboratorioarvot
- ANC _ 1,5 x 109 /L
- Verihiutaleiden määrä _ 100 x 109 /l
- Maksan toiminta seerumin bilirubiinin mukaan _ 1,5 x ULN, ALAT ja ASAT _ 2,5 x ULN
- Munuaisten toiminta on määritelty seerumin kreatiniiniarvona _ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistumana _ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan).
- WHO:n suorituskykytila _ 2
- Ei säde- tai kemoterapiaa viimeisten 4 viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa (palliatiivinen rajoitettu säteily kivun vähentämiseksi on sallittu)
- Pystyy ja haluaa niellä suun kautta otettavaa lääkettä
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on tunnettu alkoholismi, huumeriippuvuus ja/tai psykoottisia häiriöitä, jotka eivät sovellu riittävään seurantaan
- Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Sekä tähän tutkimukseen osallistuvien miesten että naisten on suostuttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan (sopivia ehkäisymenetelmiä ovat: kondomi, sterilointi, muut esteelliset ehkäisymenetelmät mieluiten yhdessä kondomin kanssa).
- MDR:ää ja CYP3A:ta moduloivien lääkkeiden, kuten Ca+:n sisäänpääsyn estäjien (verapamiili, dihydropyridiinit), siklosporiinin, kinidiinin, kiniinin, tamoksifeenin, megestrolin ja greippimehun samanaikainen käyttö, HIV-lääkkeiden samanaikainen käyttö; muut proteaasi-inhibiittorit, (ei) nukleosidianalogit, mäkikuisma- tai makrolidiantibiootit, kuten erytromysiini ja klaritromysiini.
- Hallitsematon tartuntatauti tai tunnetut HIV-1- tai HIV-2-tyypin potilaat
- Aiemman kemoterapian ratkaisemattomat (> asteen 1) toksisuudet
- Suolen tukkeumat tai motiliteettihäiriöt, jotka voivat vaikuttaa lääkkeiden imeytymiseen
- H2-reseptoriantagonistien tai protonipumpun estäjien krooninen käyttö
- Neurologinen sairaus, joka voi lisätä potilaaseen perifeerisen tai keskushermoston toksisuuden riskiä
- Aiempi neuropatia, joka on suurempi kuin CTC-aste 1
- Oireiset aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet
- Todisteet mistä tahansa muusta sairaudesta, neurologisesta tai aineenvaihduntahäiriöstä, fyysisen tutkimuksen löydös tai laboratoriolöydös, joka antaa perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai asettaa potilaan suuren riskin hoitoon liittyville komplikaatioille.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: ModraDoc001 10 mg kapselit
Optimaalinen viikoittainen annos kahdesti päivässä oraalista dosetakselia - ModraDoc001 10 mg yhdistelmänä ritonaviirin kanssa määritetään perinteisellä annoksen nostosuunnitelmalla.
Noin 24 potilasta otetaan mukaan tarvittavasta annostasojen määrästä ennen MTD:n saavuttamista.
|
Kahden päivän hallinta.
Yksi sykli kestää 7 päivää
|
|
Kokeellinen: ModraDoc003 10 mg tabletit ja ModraDoc004 10/50 mg
Molempia uusia oraalisia annosmuotoja, ModraDoc003 10 mg tabletteja ja ModraDoc004 10/50 mg tabletteja, tutkitaan sen selvittämiseksi, onko näillä uusilla formulaatioilla samanlaisia farmakokineettisiä ominaisuuksia systeemisen doketakselialtistuksen suhteen kuin ModraDoc001 10 mg kapselilla.
|
Potilaat saavat 40 mg dosetakselia ja 200 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa eri annostusmuodoissa (ModraDoc001 10 mg kapselit, ModraDoc003 10 mg tabletit ja ModraDoc004 10/50 mg tabletit).
Potilaat jatkavat viikolla 4 80 mg dosetakselia (ModraDoc001 10 mg kapseleina) yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa kerran vuorokaudessa viikoittain, kunnes havaitaan etenevä sairaus tai haittatapahtumat, jotka vaativat annoksen muuttamista tai hoidon lopettamista.
|
|
Kokeellinen: ModraDoc006 10 mg tabletti
Optimaalinen viikoittainen annos kahdesti päivässä oraalista dosetakselia - ModraDoc006 10 mg yhdistelmänä ritonaviirin kanssa määritetään perinteisellä annoksen nostosuunnitelmalla.
Noin 24 potilasta otetaan mukaan tarvittavasta annostasojen määrästä ennen MTD:n saavuttamista.
|
Kahden päivän hallinta.
Yksi sykli kestää 7 päivää
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä ja prosenttiosuus, joilla on haittatapahtumia
Aikaikkuna: AE kerätään tutkimushoidon aikana ja 30 päivää tutkimushoidon lopettamisen jälkeen sairauden etenemisen tai ei-hyväksyttävän hoitoon liittyvän toksisuuden vuoksi.
|
Suurin siedetty annos (määritelty suurimmaksi annokseksi, jonka todennäköisyys aiheuttaa enintään 1/6:lla todennäköisyydellä protokollassa määriteltyä annosta rajoittavaa toksisuutta) kahdesti päivässä annettavien 10 mg:n ModraDoc001-kapseleiden ritonaviirin kanssa arvioidaan ryhmässä A. Viikoittaiset turvallisuusarvioinnit Käsivarsi A ja käsivarsi B: merkit ja oireet/haittatapahtumat, fyysinen tutkimus, kliiniset laboratoriotutkimukset (hematologia, kliininen kemia ja virtsaanalyysi), 12-kytkentäinen EKG-seuranta (päivä 0, loppu).
Vakavien haittavaikutusten (SAE) ja suun kautta otettavaan dosetakseliin ja/tai ritonaviiriin liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus määritetään.
|
AE kerätään tutkimushoidon aikana ja 30 päivää tutkimushoidon lopettamisen jälkeen sairauden etenemisen tai ei-hyväksyttävän hoitoon liittyvän toksisuuden vuoksi.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Farmakokineettiset arvioinnit
Aikaikkuna: Viikon 1 päivä: 1, 2 ja 3
|
Kahdesti päivässä otettavien ModraDoc001 10 mg, ModraDoc003 10 mg tablettien PK sekä ritonaviirikapseleiden että ModraDoc004 10/50 mg tablettien PK määritetään käyttäen non-lokeromenetelmiä ja osastomenetelmiä NONMEM:ää käyttäen.
PK-tietojen ja toksisuuden välinen korrelaatio analysoidaan myöhemmin niiden merkityksen suhteen.
|
Viikon 1 päivä: 1, 2 ja 3
|
|
Niiden osallistujien määrä ja prosenttiosuus, joilla on haittatapahtumia
Aikaikkuna: tutkimushoidon aikana ja 30 päivää tutkimuksen lopettamisen jälkeen
|
Viikoittaiset turvallisuusarvioinnit haaralle B (ModraDoc003 10 mg kapseleiden ja ritonaviirin ja ModraDoc004 10/50 mg tablettien anto) ovat: merkit ja oireet/haittatapahtumat, fyysinen tutkimus, kliiniset laboratoriotutkimukset (hematologia, kliininen kemia ja virtsaanalyysi), 12-kytkentäinen EKG seuranta (päivä 0, loppu).
Vakavien haittavaikutusten (SAE) ja suun kautta otettavaan dosetakseliin ja/tai ritonaviiriin liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus määritetään.
|
tutkimushoidon aikana ja 30 päivää tutkimuksen lopettamisen jälkeen
|
|
Radiologinen kasvainten vastainen aktiivisuus
Aikaikkuna: vähintään kuuden viikon välein
|
Kasvainmittaus RECISTin mukaan
|
vähintään kuuden viikon välein
|
|
Farmakogeneettinen näytteenotto
Aikaikkuna: Päivä 1 - ennakkoannos
|
Selvitetään funktionaalisten geneettisten polymorfismien, C1236T (MDR1:lle) ja CYP3A4*1B, vaikutus suun kautta annetun dosetakselin farmakokinetiikkaan.
|
Päivä 1 - ennakkoannos
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: JHM Schellens, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- N10BOM
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .