Cotygodniowe podawanie (dwu)codziennego doustnego docetakselu w połączeniu z rytonawirem
Podawanie doustne ma dla pacjentów wiele zalet w porównaniu z lekami podawanymi dożylnie. Dotychczas doustne podawanie docetakselu w monoterapii nie było możliwe ze względu na niską i zmienną biodostępność. Ta mała systematyczna ekspozycja na docetaksel może skutecznie wzrosnąć po jednoczesnym podaniu rytonawiru. Wydział farmacji szpitala Slotervaart i Holenderskiego Instytutu Onkologii opracował stałą doustną postać dawkowania docetakselu, ModraDoc001 10 mg kapsułki.
Opracowano dwie inne nowe postacie dawkowania docetakselu o ulepszonych właściwościach farmaceutycznych: tabletki ModraDoc003 10 mg i tabletki ModraDoc004 10/50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu tych postaci jest obecnie badana.
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Biodostępność docetakselu jest ograniczona ze względu na metabolizujące enzymy cytochromu P450 (CYP), które są obficie obecne w przewodzie pokarmowym.
Hamowanie enzymów CYP3A4 przez rytonawir (lek przeciwretrowirusowy) we wcześniej przeprowadzonych badaniach potwierdzających słuszność koncepcji i badaniach fazy I udowodniło, że zwiększa biodostępność docetakselu podawanego doustnie.
Doustne podawanie docetakselu badano w pięciu badaniach klinicznych, wszystkie zainicjowane przez Holenderski Instytut Onkologii – szpital im. Antoniego van Leeuwenhoeka (NKI-AVL). Wydział farmacji szpitala Slotervaart i Holenderskiego Instytutu Onkologii opracował stałą doustną postać dawkowania docetakselu, ModraDoc001 10 mg kapsułki. Preparat ten był obecnie badany u ponad 40 pacjentów w pierwszym badaniu klinicznym. Wstępne wyniki dla ModraDoc001 10 mg są obiecujące i widać liniowość między ogólnoustrojową ekspozycją na docetaksel a zastosowaną dawką kapsułek ModraDoc001 10 mg. W celu dalszej poprawy i przedłużenia narażenia ogólnoustrojowego zbadamy schemat dawkowania dwa razy dziennie.
Opracowano dwie inne nowe formy dawkowania docetakselu, tabletki ModraDoc003 10 mg i tabletki ModraDoc004 10/50 mg. Oba są suszonymi rozpyłowo stałymi dyspersjami docetakselu sprasowanymi w tabletki. Różnica między nimi polega na tym, że rytonawir jest zawarty w jednym preparacie tabletek ModraDoc004 10/50 mg (10 mg docetakselu i 50 mg rytonawiru). Obie postacie dawkowania zostaną zbadane w grupie B, aby zobaczyć, czy te nowe postacie mają porównywalną charakterystykę farmakokinetyczną docetakselu z postacią w postaci kapsułek.
Ramię A Ramię A to badanie zwiększania dawki w celu ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) kapsułek ModraDoc001 10 mg przyjmowanych co tydzień dwa razy dziennie. To badanie zostanie przeprowadzone przy użyciu klasycznego schematu zwiększania dawki. Dawka początkowa wynosi 40 mg dwa razy na dobę. Ta dawka jest oparta na bezpieczeństwie pojedynczej dawki 80 mg raz w tygodniu w przeprowadzonym wcześniej badaniu.
Grupa B ModraDoc003 10 mg tabletki i ModraDoc004 10/50 mg tabletki będą badane w grupie B w celu sprawdzenia, czy te nowe postacie mają porównywalną charakterystykę farmakokinetyczną docetakselu z postacią kapsułek od ModraDoc001 10 mg.
Kolejną częścią tego badania jest badanie przesiewowe w kierunku 2 różnych polimorfizmów, C1236T (dla MDR1) i CYP3A4*1B. Warianty polimorficzne mogą wpływać na wchłanianie i eliminację docetakselu i rytonawiru.
Ramię D to badanie zwiększania dawki w celu ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) tygodniowych tabletek ModraDoc006 10 mg przyjmowanych dwa razy dziennie. To badanie zostanie przeprowadzone przy użyciu klasycznego schematu zwiększania dawki. Dawka początkowa wynosi 20 mg dwa razy na dobę. Ta dawka jest oparta na bezpieczeństwie BID raz w tygodniu ModraDoc001 mg we wcześniej prowadzonej grupie A.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Amsterdam, Holandia, 1066 CX
- Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie raka
- Pacjenci, dla których nie istnieje standardowa terapia o udowodnionych korzyściach
- Pacjenci, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem, np. zaawansowany rak piersi, żołądka, przełyku, pęcherza moczowego, jajnika i niedrobnokomórkowy rak płuca, rak głowy i szyi, rak prostaty i rak o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu.
- Wiek _ 18 lat
- Zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
- Zdolność i chęć poddania się pobraniu krwi do badań farmakokinetycznych
- Oczekiwana długość życia _ 3 miesiące, co pozwala na odpowiednią kontynuację oceny toksyczności i działania przeciwnowotworowego
Minimalne dopuszczalne wartości laboratoryjne bezpieczeństwa
- ANC _ 1,5 x 109 /L
- Liczba płytek krwi _ 100 x 109 /l
- Czynność wątroby określona na podstawie stężenia bilirubiny w surowicy _ 1,5 x GGN, ALAT i ASAT _ 2,5 x GGN
- Czynność nerek określona na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy _ 1,5 x GGN lub klirensu kreatyniny _ 50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta).
- Stan sprawności wg WHO _ 2
- Brak radio- lub chemioterapii w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem do badania (dozwolona jest paliatywna ograniczona radioterapia w celu zmniejszenia bólu)
- Zdolny i chętny do połykania leków doustnych
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci ze stwierdzonym alkoholizmem, uzależnieniem od narkotyków i/lub zaburzeniami psychotycznymi w wywiadzie, którzy nie kwalifikują się do odpowiedniej obserwacji
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
- Zarówno mężczyźni, jak i kobiety włączeni do tego badania muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji podczas całego badania (odpowiednie metody antykoncepcji to: prezerwatywa, sterylizacja, inne mechaniczne metody antykoncepcji, najlepiej w połączeniu z prezerwatywami).
- Jednoczesne stosowanie leków modulujących MDR i CYP3A, takich jak blokery wejścia Ca+ (werapamil, dihydropirydyny), cyklosporyna, chinidyna, chinina, tamoksyfen, megestrol i sok grejpfrutowy, jednoczesne stosowanie leków przeciw HIV; inne inhibitory proteazy, (nie)analogi nukleozydów, ziele dziurawca lub antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna i klarytromycyna.
- Niekontrolowana choroba zakaźna lub pacjenci ze znanym typem wirusa HIV-1 lub HIV-2
- Nierozwiązane (>stopień 1) toksyczności poprzedniej chemioterapii
- Niedrożność jelit lub zaburzenia motoryki, które mogą wpływać na wchłanianie leków
- Przewlekłe stosowanie antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej
- Choroba neurologiczna, która może narazić pacjenta na zwiększone ryzyko neurotoksyczności obwodowej lub ośrodkowej
- Istniejąca wcześniej neuropatia większa niż stopień 1 wg CTC
- Objawowe przerzuty do mózgu lub opon mózgowych
- Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję neurologiczną lub metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: ModraDoc001 10 mg kapsułki
Optymalna dawka cotygodniowego docetakselu podawanego doustnie dwa razy dziennie – ModraDoc001 10 mg w skojarzeniu z rytonawirem zostanie ustalona na podstawie klasycznego schematu zwiększania dawki.
W zależności od wymaganej liczby poziomów dawek przed osiągnięciem MTD włączonych zostanie około 24 pacjentów.
|
Administracja dwa razy dziennie.
Jeden cykl będzie trwał 7 dni
|
|
Eksperymentalny: ModraDoc003 10mg tabletki i ModraDoc004 10/50 mg
Obie nowe doustne postacie dawkowania, tabletki ModraDoc003 10 mg i tabletki ModraDoc004 10/50 mg, zostaną zbadane w celu sprawdzenia, czy te nowe postacie mają porównywalną charakterystykę farmakokinetyczną pod względem ogólnoustrojowej ekspozycji na docetaksel, jak kapsułka ModraDoc001 10 mg.
|
Pacjenci będą otrzymywać 40 mg docetakselu i 200 mg rytonawiru raz na dobę w różnych postaciach dawkowania (kapsułki ModraDoc001 10 mg, tabletki ModraDoc003 10 mg i tabletki ModraDoc004 10/50 mg).
Pacjenci kontynuują w Tygodniu 4 przyjmowanie docetakselu w dawce 80 mg (w postaci kapsułek ModraDoc001 10 mg) w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę w schemacie tygodniowym, aż do zaobserwowania postępującej choroby lub zdarzeń niepożądanych, które wymagają modyfikacji dawki lub przerwania leczenia.
|
|
Eksperymentalny: ModraDoc006 10 mg tabletka
Optymalna dawka cotygodniowego docetakselu podawanego doustnie dwa razy dziennie – ModraDoc006 10 mg w skojarzeniu z rytonawirem zostanie ustalona na podstawie klasycznego schematu zwiększania dawki.
W zależności od wymaganej liczby poziomów dawek przed osiągnięciem MTD włączonych zostanie około 24 pacjentów.
|
Administracja dwa razy dziennie.
Jeden cykl będzie trwał 7 dni
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba i odsetek Uczestników ze Zdarzeniami Niepożądanymi
Ramy czasowe: AE będzie zbierane podczas leczenia badanego leku i 30 dni po jego przerwaniu z powodu progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności związanej z leczeniem
|
Maksymalna tolerowana dawka (zdefiniowana jako najwyższa dawka dająca nie więcej niż 1/6 prawdopodobieństwa wywołania toksyczności ograniczającej dawkę określonej w protokole) kapsułek ModraDoc001 10 mg podawanych dwa razy na dobę z rytonawirem zostanie oceniona w Grupie A. Cotygodniowe oceny bezpieczeństwa dla Ramię A i Ramię B: oznaki i objawy/zdarzenia niepożądane, badanie fizykalne, kliniczne badania laboratoryjne (hematologia, chemia kliniczna i analiza moczu), monitorowanie 12-odprowadzeniowego EKG (dzień 0, koniec Th).
Określona zostanie częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych związanych z docetakselem doustnym i/lub rytonawirem.
|
AE będzie zbierane podczas leczenia badanego leku i 30 dni po jego przerwaniu z powodu progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności związanej z leczeniem
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Oceny farmakokinetyki
Ramy czasowe: Dzień 1 tygodnia: 1, 2 i 3
|
Farmakokinetyka tabletek ModraDoc001 10 mg, ModraDoc003 10 mg przyjmowanych dwa razy dziennie, zarówno w połączeniu z kapsułkami rytonawiru, jak i tabletek ModraDoc004 10/50 mg, zostanie określona przy użyciu metod bezkompartmentowych i metod kompartmentowych z zastosowaniem metody NONMEM.
Korelacja między danymi PK a toksycznością jest następnie analizowana pod kątem ich znaczenia.
|
Dzień 1 tygodnia: 1, 2 i 3
|
|
Liczba i odsetek Uczestników ze Zdarzeniami Niepożądanymi
Ramy czasowe: podczas leczenia w ramach badania i 30 dni po przerwaniu badania
|
Cotygodniowe oceny bezpieczeństwa dla Grupy B (podawanie kapsułek ModraDoc003 10 mg i rytonawiru oraz tabletek ModraDoc004 10/50 mg) obejmują: objawy przedmiotowe i podmiotowe/zdarzenia niepożądane, badanie przedmiotowe, kliniczne badania laboratoryjne (hematologia, chemia kliniczna i analiza moczu), 12-odprowadzeniowe EKG monitorowanie (dzień 0, koniec czw).
Określona zostanie częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych związanych z docetakselem doustnym i/lub rytonawirem.
|
podczas leczenia w ramach badania i 30 dni po przerwaniu badania
|
|
Radiologiczne działanie przeciwnowotworowe
Ramy czasowe: przynajmniej co sześć tygodni
|
Pomiar guza według RECIST
|
przynajmniej co sześć tygodni
|
|
Pobieranie próbek farmakogenetycznych
Ramy czasowe: Dzień 1 - przed podaniem
|
Ustalenie wpływu funkcjonalnych polimorfizmów genetycznych, C1236T (dla MDR1) i CYP3A4*1B, na farmakokinetykę docetakselu podawanego doustnie.
|
Dzień 1 - przed podaniem
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: JHM Schellens, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Publikacje i pomocne linki
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Inne numery identyfikacyjne badania
- N10BOM
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .