Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Wekelijkse toediening van (bi-)dagelijkse orale docetaxel in combinatie met ritonavir

8 januari 2019 bijgewerkt door: The Netherlands Cancer Institute

Orale toediening heeft veel voordelen boven intraveneus toegediende geneesmiddelen voor patiënten. Tot nu toe was orale toediening van docetaxel als monotherapie niet mogelijk vanwege de lage en variabele biologische beschikbaarheid. Deze lage systematische blootstelling aan docetaxel kan effectief worden verhoogd na gelijktijdige toediening van ritonavir. De afdeling farmacie van het Slotervaart Ziekenhuis en Antoni van Leeuwenhoek ontwikkelden een vaste orale doseringsvorm voor docetaxel, ModraDoc001 10 mg capsules.

Er zijn twee andere nieuwe doseringsvormen van docetaxel met verbeterde farmaceutische eigenschappen ontwikkeld: ModraDoc003 10 mg tabletten en ModraDoc004 10/50 mg tabletten. De systemische blootstelling na toediening van die vormen wordt nu onderzocht.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De biologische beschikbaarheid van docetaxel is beperkt vanwege de metaboliserende cytochroom P450 (CYP)-enzymen, die overvloedig aanwezig zijn in het maagdarmkanaal.

Remming van CYP3A4-enzymen met ritonavir (een antiretroviraal geneesmiddel) heeft in eerder uitgevoerde proof-of-concept- en fase I-onderzoeken aangetoond dat het de biologische beschikbaarheid van oraal docetaxel verbetert.

Orale toediening van docetaxel is onderzocht in vijf klinische studies, alle geïnitieerd door het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL). De afdeling farmacie van het Slotervaart Ziekenhuis en Antoni van Leeuwenhoek ontwikkelden een vaste orale doseringsvorm voor docetaxel, ModraDoc001 10 mg capsules. Deze formulering is nu onderzocht bij meer dan 40 patiënten in een eerste klinische studie. De voorlopige resultaten met ModraDoc001 10 mg zijn veelbelovend en er is een lineariteit tussen systemische blootstelling aan docetaxel en de toegepaste dosis ModraDoc001 10 mg capsules. In een poging om de systemische blootstelling verder te verbeteren en te verlengen, zullen we een tweemaal daags doseringsschema onderzoeken.

Twee andere nieuwe doseringsvormen voor docetaxel, ModraDoc003 10 mg tabletten en ModraDoc004 10/50 mg tabletten, werden ontwikkeld. Beide zijn gesproeidroogde vaste dispersies van docetaxel geperst tot tabletten. Het verschil tussen beide is dat ritonavir is opgenomen in de co-formulering van ModraDoc004 10/50 mg tabletten (10 mg docetaxel en 50 mg ritonavir). Beide doseringsvormen zullen in arm B worden onderzocht om te zien of deze nieuwe formuleringen vergelijkbare farmacokinetische kenmerken van docetaxel hebben als de capsuleformulering.

Arm A Arm A is een dosisescalatieonderzoek om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van wekelijkse tweedaagse ModraDoc001 10 mg capsules vast te stellen. Deze studie zal worden uitgevoerd met een klassiek dosisescalatieontwerp. De startdosis is 40 mg tweemaal daags. Deze dosis is gebaseerd op een veiligheid van een wekelijkse eenmalige dosis van 80 mg in de eerder uitgevoerde studie.

Arm B ModraDoc003 10 mg tabletten en ModraDoc004 10/50 mg tabletten zullen worden onderzocht in arm B om te zien of deze nieuwe formuleringen vergelijkbare farmacokinetische kenmerken van docetaxel hebben als de capsuleformulering van ModraDoc001 10 mg.

Een ander onderdeel van deze studie is de screening op 2 verschillende polymorfismen, C1236T (voor MDR1) en CYP3A4*1B. Polymorfe varianten kunnen de absorptie en eliminatie van docetaxel en ritonavir beïnvloeden.

Arm D is een dosisescalatieonderzoek om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van wekelijkse tweemaal daagse ModraDoc006 10 mg tabletten vast te stellen. Deze studie zal worden uitgevoerd met een klassiek dosisescalatieontwerp. De startdosis is 20 mg tweemaal daags. Deze dosis is gebaseerd op een veiligheid van tweemaal daags ModraDoc001 mg in de eerder uitgevoerde arm A.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

57

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland, 1066 CX
        • Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Histologisch of cytologisch bewijs van kanker
  2. Patiënten voor wie geen standaardtherapie met bewezen voordeel bestaat
  3. Patiënten die baat zouden kunnen hebben bij een behandeling met docetaxel, b.v. gevorderde borst-, maag-, slokdarm-, blaas-, eierstokkanker en niet-kleincellige longkanker, hoofd-halskanker, prostaatkanker en carcinoom van onbekende primaire lokalisatie.
  4. Leeftijd _ 18 jaar
  5. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
  6. In staat en bereid om bloedafnames te ondergaan voor farmacokinetiek
  7. Levensverwachting _ 3 maanden waardoor adequate follow-up van toxiciteitsevaluatie en antitumoractiviteit mogelijk is

  8. Minimaal aanvaardbare veiligheidslaboratoriumwaarden

    • ANC van _ 1,5 x 109 /L
    • Aantal bloedplaatjes van _ 100 x 109 /L
    • Leverfunctie zoals gedefinieerd door serumbilirubine _ 1,5 x ULN, ALAT en ASAT _ 2,5 x ULN
    • Nierfunctie zoals gedefinieerd door serumcreatinine _ 1,5 x ULN of creatinineklaring _ 50 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule).
  9. WHO-prestatiestatus van _ 2
  10. Geen radio- of chemotherapie in de laatste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (palliatieve beperkte bestraling voor pijnvermindering is toegestaan)
  11. Orale medicatie kunnen en willen slikken

Uitsluitingscriteria:

  1. Patiënten met bekend alcoholisme, drugsverslaving en/of psychotische stoornissen in de voorgeschiedenis die niet geschikt zijn voor adequate follow-up
  2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
  3. Zowel mannen als vrouwen die deelnemen aan dit onderzoek moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken (adequate anticonceptiemethoden zijn: condoom, sterilisatie, andere barrière-anticonceptiemaatregelen, bij voorkeur in combinatie met condooms).
  4. Gelijktijdig gebruik van MDR- en CYP3A-modulerende geneesmiddelen zoals Ca+-ingangsblokkers (verapamil, dihydropyridines), ciclosporine, kinidine, kinine, tamoxifen, megestrol en grapefruitsap, gelijktijdig gebruik van hiv-medicatie; andere proteaseremmers, (non)nucleoside-analoga, sint-janskruid of macrolide-antibiotica zoals erytromycine en claritromycine.
  5. Ongecontroleerde infectieziekte of bekende HIV-1- of HIV-2-type patiënten
  6. Onopgeloste (> graad 1) toxiciteiten van eerdere chemotherapie
  7. Darmobstructies of motiliteitsstoornissen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden
  8. Chronisch gebruik van H2-receptorantagonisten of protonpompremmers
  9. Neurologische aandoening waardoor een patiënt een verhoogd risico kan lopen op perifere of centrale neurotoxiciteit
  10. Reeds bestaande neuropathie groter dan CTC graad 1
  11. Symptomatische cerebrale of leptomeningeale metastasen
  12. Bewijs van een andere ziekte, neurologische of metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Crossover-opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: ModraDoc001 10 mg capsules
De optimale dosis wekelijks tweemaal daags oraal docetaxel - ModraDoc001 10 mg in combinatie met ritonavir zal worden bepaald met een klassiek dosisescalatieontwerp. Er zullen ongeveer 24 patiënten worden ingeschreven, afhankelijk van het vereiste aantal dosisniveaus voordat MTD wordt bereikt.
Geneesmiddel: ModraDoc001 10 mg capsules
Bi-dagelijkse toediening. Een cyclus duurt 7 dagen
Experimenteel: ModraDoc003 10 mg tabletten en ModraDoc004 10/50 mg
Beide nieuwe orale doseringsvormen, ModraDoc003 10 mg tabletten en ModraDoc004 10/50 mg tabletten zullen worden onderzocht om te zien of deze nieuwe formuleringen vergelijkbare farmacokinetische kenmerken hebben, in termen van systemische blootstelling aan docetaxel, als ModraDoc001 10 mg capsule.
Geneesmiddel: ModraDoc003 10 mg tabletten en ModraDoc004 10/50 mg
De patiënten krijgen eenmaal daags 40 mg docetaxel en 200 mg ritonavir in verschillende doseringsvormen (ModraDoc001 10 mg capsules, ModraDoc003 10 mg tabletten en ModraDoc004 10/50 mg tabletten). Patiënten gaan in week 4 door met 80 mg docetaxel (als ModraDoc001 10 mg capsules) in combinatie met 100 mg ritonavir eenmaal daags in een wekelijks schema totdat progressieve ziekte of bijwerkingen worden waargenomen die dosisaanpassingen of stopzetting van de therapie vereisen.
Experimenteel: ModraDoc006 tablet van 10 mg
De optimale dosis wekelijks tweemaal daags oraal docetaxel - ModraDoc006 10 mg in combinatie met ritonavir zal worden bepaald met een klassiek dosisescalatieontwerp. Er zullen ongeveer 24 patiënten worden ingeschreven, afhankelijk van het vereiste aantal dosisniveaus voordat MTD wordt bereikt.
Geneesmiddel: ModraDoc006 tablet van 10 mg
Bi-dagelijkse toediening. Een cyclus duurt 7 dagen

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal en percentage deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: AE zal worden verzameld tijdens de studiebehandeling en 30 dagen na stopzetting van de studiebehandeling vanwege ziekteprogressie of onaanvaardbare behandelingsgerelateerde toxiciteit
De maximaal getolereerde dosis (gedefinieerd als de hoogste dosis die resulteert in niet meer dan 1/6 kans op het veroorzaken van een dosisbeperkende toxiciteit gedefinieerd in het protocol) van tweemaal daags ModraDoc001 10 mg capsules met ritonavir zal worden beoordeeld in Arm A. Wekelijkse veiligheidsbeoordelingen voor Arm A en arm B: tekenen en symptomen/bijwerkingen, lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtesten (hematologie, klinische chemie en urineonderzoek), 12-afleidingen ECG-bewaking (dag 0, einde van th). De incidentie van ernstige bijwerkingen (SAE's) en bijwerkingen gerelateerd aan oraal docetaxel en/of ritonavir zal worden bepaald.
AE zal worden verzameld tijdens de studiebehandeling en 30 dagen na stopzetting van de studiebehandeling vanwege ziekteprogressie of onaanvaardbare behandelingsgerelateerde toxiciteit

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Farmacokinetische beoordelingen
Tijdsspanne: Dag 1 van de week: 1, 2 en 3
De farmacokinetiek van tweemaal daags ModraDoc001 10 mg, ModraDoc003 10 mg tabletten zowel in combinatie met ritonavir capsules als ModraDoc004 10/50 mg tabletten zal worden bepaald met niet-compartimentele methoden en compartimentele methoden met behulp van NONMEM. Correlatie tussen PK-gegevens en toxiciteit wordt vervolgens geanalyseerd op hun significantie.
Dag 1 van de week: 1, 2 en 3
Aantal en percentage deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: tijdens de studiebehandeling en 30 dagen na stopzetting van de studie
Wekelijkse veiligheidsbeoordelingen voor arm B (toediening van ModraDoc003 10 mg capsules en ritonavir en ModraDoc004 10/50 mg tabletten) zijn: tekenen en symptomen/bijwerkingen, lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtesten (hematologie, klinische chemie en urineonderzoek), 12-afleidingen ECG monitoring (Dag 0, Einde van Th). De incidentie van ernstige bijwerkingen (SAE's) en bijwerkingen gerelateerd aan oraal docetaxel en/of ritonavir zal worden bepaald.
tijdens de studiebehandeling en 30 dagen na stopzetting van de studie
Radiologische antitumoractiviteit
Tijdsspanne: minimaal om de zes weken
Tumormeting volgens RECIST
minimaal om de zes weken
Farmacogenetische bemonstering
Tijdsspanne: Dag 1 - voordosering
Vaststellen van het effect van functionele genetische polymorfismen, C1236T (voor MDR1) en CYP3A4*1B, op de farmacokinetiek van oraal toegediend docetaxel.
Dag 1 - voordosering

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

The Netherlands Cancer Institute

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: JHM Schellens, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 september 2010

Primaire voltooiing (Werkelijk)

4 oktober 2016

Studie voltooiing (Werkelijk)

26 januari 2017

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

30 juli 2010

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

30 juli 2010

Eerst geplaatst (Schatting)

2 augustus 2010

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

10 januari 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

8 januari 2019

Laatst geverifieerd

1 januari 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Andere studie-ID-nummers

  • N10BOM

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren