Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Еженедельное (двух)разовое пероральное введение доцетаксела в комбинации с ритонавиром

8 января 2019 г. обновлено: The Netherlands Cancer Institute

Пероральное введение имеет много преимуществ перед внутривенным введением лекарств пациентам. До настоящего времени пероральное введение доцетаксела в качестве монотерапии было невозможным из-за низкой и непостоянной биодоступности. Это низкое систематическое воздействие доцетаксела может быть эффективно увеличено после одновременного введения ритонавира. Отделение фармации больницы Слотерваарт и Институт рака Нидерландов разработали твердую пероральную лекарственную форму доцетаксела, капсулы ModraDoc001 по 10 мг.

Были разработаны две другие новые лекарственные формы доцетаксела с улучшенными фармацевтическими характеристиками: таблетки ModraDoc003 по 10 мг и таблетки ModraDoc004 по 10/50 мг. В настоящее время исследуется системное воздействие после введения этих форм.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Биодоступность доцетаксела ограничена из-за метаболизма ферментов цитохрома Р450 (CYP), которые в большом количестве присутствуют в желудочно-кишечном тракте.

Ингибирование ферментов CYP3A4 ритонавиром (антиретровирусным препаратом) в ранее проведенных испытаниях для проверки концепции и фазы I доказало повышение биодоступности доцетаксела при пероральном приеме.

Пероральное введение доцетаксела изучалось в пяти клинических испытаниях, все из которых были инициированы Нидерландским онкологическим институтом - Больница Антони ван Левенгук (NKI-AVL). Отделение фармации больницы Слотерваарт и Институт рака Нидерландов разработали твердую пероральную лекарственную форму доцетаксела, капсулы ModraDoc001 по 10 мг. Эта формулировка в настоящее время исследована более чем у 40 пациентов в ходе первого клинического исследования. Предварительные результаты с ModraDoc001 10 мг являются многообещающими, и видна линейность между системным воздействием доцетаксела и применяемой дозой капсул ModraDoc001 10 мг. В попытке дальнейшего улучшения и продления системного воздействия мы рассмотрим режим дозирования два раза в день.

Были разработаны две другие новые лекарственные формы доцетаксела, таблетки ModraDoc003 по 10 мг и таблетки ModraDoc004 по 10/50 мг. Оба представляют собой высушенные распылением твердые дисперсии доцетаксела, спрессованные в таблетки. Различие между ними заключается в том, что ритонавир включен в состав таблеток ModraDoc004 10/50 мг (10 мг доцетаксела и 50 мг ритонавира). Обе лекарственные формы будут исследованы в группе B, чтобы выяснить, имеют ли эти новые составы сравнимые фармакокинетические характеристики доцетаксела с капсульным составом.

Группа A Группа A представляет собой исследование с повышением дозы для установления максимально переносимой дозы (MTD) еженедельного приема два раза в день капсул ModraDoc001 по 10 мг. Это исследование будет проводиться по классической схеме повышения дозы. Начальная доза будет составлять 40 мг два раза в день. Эта доза основана на безопасности еженедельной однократной дозы 80 мг в ранее проведенном исследовании.

Группа B Таблетки ModraDoc003 10 мг и таблетки ModraDoc004 10/50 мг будут исследованы в группе B, чтобы выяснить, имеют ли эти новые препараты сопоставимые фармакокинетические характеристики доцетаксела с капсульным препаратом ModraDoc001 10 мг.

Другой частью этого исследования является скрининг 2 различных полиморфизмов, C1236T (для MDR1) и CYP3A4*1B. Полиморфные варианты могут влиять на всасывание и выведение доцетаксела и ритонавира.

Группа D представляет собой исследование с повышением дозы для установления максимально переносимой дозы (MTD) еженедельных двухразовых таблеток ModraDoc006 по 10 мг. Это исследование будет проводиться по классической схеме повышения дозы. Начальная доза будет составлять 20 мг два раза в день. Эта доза основана на безопасности еженедельного приема ModraDoc001 мг два раза в день в группе А, проводившейся ранее.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

57

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Нидерланды
      • Amsterdam, Нидерланды, 1066 CX
        • Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Гистологическое или цитологическое подтверждение рака
  2. Пациенты, для которых не существует стандартной терапии с доказанной эффективностью
  3. Пациенты, которым может помочь лечение доцетакселом, т.е. распространенный рак молочной железы, желудка, пищевода, мочевого пузыря, рак яичников и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак предстательной железы и карцинома неизвестной первичной локализации.
  4. Возраст _ 18 лет
  5. Способны и готовы дать письменное информированное согласие
  6. Возможность и желание пройти забор крови для фармакокинетики
  7. Ожидаемая продолжительность жизни _ 3 месяца, что позволяет адекватно оценить токсичность и противоопухолевую активность

  8. Минимально приемлемые лабораторные значения безопасности

    • ANC _ 1,5 x 109 /л
    • Количество тромбоцитов _ 100 x 109/л
    • Функция печени, определяемая сывороточным билирубином _ 1,5 x ULN, ALAT и ASAT _ 2,5 x ULN
    • Функция почек определяется уровнем креатинина в сыворотке _ 1,5 x ВГН или клиренсом креатинина _ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
  9. Состояние деятельности ВОЗ _ 2
  10. Отсутствие лучевой или химиотерапии в течение последних 4 недель до включения в исследование (разрешено паллиативное ограниченное облучение для уменьшения боли)
  11. Способен и хочет глотать пероральные лекарства

Критерий исключения:

  1. Пациенты с известным алкоголизмом, наркоманией и/или психотическими расстройствами в анамнезе, не подходящие для адекватного наблюдения.
  2. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
  3. И мужчины, и женщины, включенные в это исследование, должны дать согласие на использование надежного метода контрацепции на протяжении всего исследования (адекватные методы контрацепции: презерватив, стерилизация, другие барьерные меры контрацепции, предпочтительно в сочетании с презервативами).
  4. Одновременный прием препаратов, модулирующих МЛУ и CYP3A, таких как блокаторы входа Са+ (верапамил, дигидропиридины), циклоспорин, хинидин, хинин, тамоксифен, мегестрол и грейпфрутовый сок, одновременный прием препаратов против ВИЧ; другие ингибиторы протеазы, (не) нуклеозидные аналоги, зверобой продырявленный или макролидные антибиотики, такие как эритромицин и кларитромицин.
  5. Неконтролируемое инфекционное заболевание или пациенты с известным типом ВИЧ-1 или ВИЧ-2
  6. Неразрешившаяся (> степень 1) токсичность предшествующей химиотерапии
  7. Непроходимость кишечника или нарушения моторики, которые могут влиять на всасывание лекарств.
  8. Длительное использование антагонистов Н2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы
  9. Неврологическое заболевание, которое может подвергнуть пациента повышенному риску периферической или центральной нейротоксичности.
  10. Ранее существовавшая невропатия выше 1 степени по шкале CTC
  11. Симптоматические церебральные или лептоменингеальные метастазы
  12. Доказательства любого другого заболевания, неврологической или метаболической дисфункции, результаты физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или подвергает пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Назначение кроссовера
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: ModraDoc001 капсулы 10 мг
Оптимальная доза доцетаксела для перорального приема два раза в день – ModraDoc001 10 мг в неделю в сочетании с ритонавиром будет определяться с помощью классической схемы повышения дозы. Приблизительно 24 пациента будут зарегистрированы в зависимости от необходимого количества уровней доз до достижения MTD.
Лекарство: ModraDoc001 капсулы 10 мг
Двухдневное администрирование. Один цикл будет длиться 7 дней
Экспериментальный: ModraDoc003 таблетки 10 мг и ModraDoc004 10/50 мг
Обе новые пероральные лекарственные формы, таблетки ModraDoc003 по 10 мг и таблетки ModraDoc004 по 10/50 мг, будут исследованы, чтобы выяснить, имеют ли эти новые препараты сопоставимые фармакокинетические характеристики с точки зрения системного воздействия доцетаксела, как у капсулы ModraDoc001 по 10 мг.
Лекарство: ModraDoc003 таблетки 10 мг и ModraDoc004 10/50 мг
Пациенты будут получать 40 мг доцетаксела и 200 мг ритонавира один раз в день в виде различных лекарственных форм (капсулы ModraDoc001 по 10 мг, таблетки ModraDoc003 по 10 мг и таблетки ModraDoc004 по 10/50 мг). На 4-й неделе пациенты продолжают принимать доцетаксел в дозе 80 мг (в виде капсул по 10 мг ModraDoc001) в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки еженедельно до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование заболевания или нежелательные явления, требующие изменения дозы или прекращения терапии.
Экспериментальный: ModraDoc006 10 мг таблетки
Оптимальная доза доцетаксела для перорального приема два раза в день – ModraDoc006 10 мг в неделю в сочетании с ритонавиром будет определяться с помощью классической схемы повышения дозы. Приблизительно 24 пациента будут зарегистрированы в зависимости от необходимого количества уровней доз до достижения MTD.
Лекарство: ModraDoc006 10 мг таблетки
Двухдневное администрирование. Один цикл будет длиться 7 дней

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество и процент участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: AE будет собираться во время исследуемого лечения и через 30 дней после прекращения исследуемого лечения из-за прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, связанной с лечением.
Максимально переносимая доза (определяемая как самая высокая доза, дающая не более 1/6 вероятности вызвать ограничивающую дозу токсичность, определенную в протоколе) капсул ModraDoc001 по 10 мг с ритонавиром, принимаемых два раза в день, будет оцениваться в группе A. Еженедельные оценки безопасности для Группа A и группа B: признаки и симптомы/нежелательные явления, физикальное обследование, клинические лабораторные тесты (гематология, клиническая биохимия и анализ мочи), мониторинг ЭКГ в 12 отведениях (день 0, конец Th). Будет определена частота серьезных НЯ (СНЯ) и НЯ, связанных с пероральным приемом доцетаксела и/или ритонавира.
AE будет собираться во время исследуемого лечения и через 30 дней после прекращения исследуемого лечения из-за прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, связанной с лечением.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка фармакокинетики
Временное ограничение: День 1 недели: 1, 2 и 3
ФК таблеток ModraDoc001 10 мг, ModraDoc003 10 мг, принимаемых два раза в день, в комбинации с капсулами ритонавира и таблетками ModraDoc004 10/50 мг будет определяться с использованием некомпартментных методов и компартментных методов с использованием NONMEM. Корреляция между данными фармакокинетики и токсичностью впоследствии анализируется на предмет их значимости.
День 1 недели: 1, 2 и 3
Количество и процент участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: во время исследуемого лечения и через 30 дней после прекращения исследования
Еженедельные оценки безопасности для группы B (прием капсул ModraDoc003 10 мг и ритонавира и таблеток ModraDoc004 10/50 мг): признаки и симптомы/нежелательные явления, физикальное обследование, клинические лабораторные тесты (гематология, клиническая биохимия и анализ мочи), ЭКГ в 12 отведениях. мониторинг (день 0, конец чт). Будет определена частота серьезных НЯ (СНЯ) и НЯ, связанных с пероральным приемом доцетаксела и/или ритонавира.
во время исследуемого лечения и через 30 дней после прекращения исследования
Рентгенологическое противоопухолевое действие
Временное ограничение: минимум каждые шесть недель
Измерение опухоли по RECIST
минимум каждые шесть недель
Фармакогенетическая проба
Временное ограничение: День 1 - предварительная доза
Установить влияние функциональных генетических полиморфизмов C1236T (для MDR1) и CYP3A4*1B на фармакокинетику перорально вводимого доцетаксела.
День 1 - предварительная доза

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

The Netherlands Cancer Institute

Следователи

  • Главный следователь: JHM Schellens, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 сентября 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

4 октября 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

26 января 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

30 июля 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

30 июля 2010 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

2 августа 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

10 января 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 января 2019 г.

Последняя проверка

1 января 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Другие идентификационные номера исследования

  • N10BOM

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться