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Administration hebdomadaire de docétaxel oral (bi-)quotidien en association avec le ritonavir

8 janvier 2019 mis à jour par: The Netherlands Cancer Institute

L'administration orale présente de nombreux avantages par rapport aux médicaments administrés par voie intraveineuse pour les patients. Jusqu'à présent, l'administration orale de docétaxel en monothérapie n'a pas été possible en raison d'une biodisponibilité faible et variable. Cette faible exposition systématique au docétaxel peut effectivement être augmentée après co-administration de ritonavir. Le département de pharmacie de l'hôpital Slotervaart et de l'Institut néerlandais du cancer a mis au point une forme posologique orale solide pour le docétaxel, les gélules ModraDoc001 de 10 mg.

Deux autres nouvelles formes galéniques de docétaxel aux caractéristiques pharmaceutiques améliorées ont été développées : ModraDoc003 comprimés de 10 mg et ModraDoc004 comprimés de 10/50 mg. L'exposition systémique après l'administration de ces formes est actuellement étudiée.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La biodisponibilité du docétaxel est limitée en raison des enzymes métabolisantes du cytochrome P450 (CYP), qui sont abondamment présentes dans le tractus gastro-intestinal.

L'inhibition des enzymes CYP3A4 avec le ritonavir (un médicament antirétroviral) s'est avérée, lors d'essais de preuve de concept et de phase I menés précédemment, améliorer la biodisponibilité du docétaxel oral.

L'administration orale de docétaxel a été étudiée dans cinq essais cliniques, tous initiés par l'Institut néerlandais du cancer - Hôpital Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL). Le département de pharmacie de l'hôpital Slotervaart et de l'Institut néerlandais du cancer a mis au point une forme posologique orale solide pour le docétaxel, les gélules ModraDoc001 de 10 mg. Cette formulation a maintenant été étudiée chez plus de 40 patients dans une première étude clinique. Les résultats préliminaires avec ModraDoc001 10 mg sont prometteurs et une linéarité entre l'exposition systémique au docétaxel et la dose appliquée de ModraDoc001 10 mg gélules est observée. Dans une tentative d'améliorer et de prolonger davantage l'exposition systémique, nous explorerons un schéma posologique biquotidien.

Deux autres nouvelles formes galéniques de docétaxel, ModraDoc003 comprimés à 10 mg et ModraDoc004 comprimés à 10/50 mg, ont été développées. Les deux sont des dispersions solides séchées par pulvérisation de docétaxel pressées en comprimés. La distinction entre les deux est que le ritonavir est inclus dans la co-formulation des comprimés ModraDoc004 10/50 mg (10 mg de docétaxel et 50 mg de ritonavir). Les deux formes posologiques seront étudiées dans le bras B pour voir si ces nouvelles formulations ont des caractéristiques pharmacocinétiques du docétaxel comparables à celles de la formulation en capsules.

Bras A Le bras A est une étude d'escalade de dose visant à établir la dose maximale tolérée (DMT) des gélules hebdomadaires bi-quotidiennes ModraDoc001 de 10 mg. Cette étude sera réalisée avec un plan classique d'escalade de dose. La dose initiale sera de 40 mg BID. Cette dose est basée sur une innocuité d'une dose unique hebdomadaire de 80 mg dans l'étude menée précédemment.

Le bras B ModraDoc003 comprimés de 10 mg et ModraDoc004 comprimés de 10/50 mg seront étudiés dans le bras B pour voir si ces nouvelles formulations ont des caractéristiques pharmacocinétiques comparables du docétaxel à la formulation en capsule de ModraDoc001 10 mg.

Une autre partie de cette étude est le dépistage de 2 polymorphismes différents, C1236T (pour MDR1) et CYP3A4*1B. Des variants polymorphes peuvent influencer l'absorption et l'élimination du docétaxel et du ritonavir.

Le bras D est une étude d'escalade de dose visant à établir la dose maximale tolérée (DMT) de comprimés hebdomadaires bi-quotidiens ModraDoc006 de 10 mg. Cette étude sera réalisée avec un plan classique d'escalade de dose. La dose initiale sera de 20 mg BID. Cette dose est basée sur une sécurité de ModraDoc001 mg BID hebdomadaire dans le groupe A précédemment mené.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

57

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1066 CX
        • Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Preuve histologique ou cytologique de cancer
  2. Patients pour lesquels il n'existe aucun traitement standard dont les bénéfices ont été prouvés
  3. Les patients qui pourraient bénéficier d'un traitement par le docétaxel, par ex. cancer avancé du sein, de l'estomac, de l'œsophage, de la vessie, de l'ovaire et du poumon non à petites cellules, cancer de la tête et du cou, cancer de la prostate et carcinome de siège primitif inconnu.
  4. Âge _ 18 ans
  5. Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit
  6. Capable et disposé à subir un prélèvement sanguin pour la pharmacocinétique
  7. Espérance de vie _ 3 mois permettant un suivi adéquat de l'évaluation de la toxicité et de l'activité anti-tumorale

  8. Valeurs de laboratoire de sécurité minimales acceptables

    • ANC de _ 1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire de _ 100 x 109 /L
    • Fonction hépatique telle que définie par la bilirubine sérique _ 1,5 x LSN, ALAT et ASAT _ 2,5 x LSN
    • Fonction rénale telle que définie par la créatinine sérique _ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine _ 50 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault).
  9. Statut de performance de l'OMS de _ 2
  10. Aucune radio- ou chimiothérapie au cours des 4 dernières semaines avant l'entrée dans l'étude (la radiothérapie limitée palliative pour la réduction de la douleur est autorisée)
  11. Capable et disposé à avaler des médicaments par voie orale

Critère d'exclusion:

  1. Patients ayant des antécédents connus d'alcoolisme, de toxicomanie et/ou de troubles psychotiques qui ne se prêtent pas à un suivi adéquat
  2. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
  3. Les hommes et les femmes inscrits à cet essai doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive fiable tout au long de l'étude (les méthodes contraceptives adéquates sont : le préservatif, la stérilisation, d'autres mesures contraceptives barrières, de préférence en association avec des préservatifs).
  4. Utilisation concomitante de médicaments modulant la MDR et le CYP3A tels que les inhibiteurs de l'entrée Ca+ (vérapamil, dihydropyridines), la cyclosporine, la quinidine, la quinine, le tamoxifène, le mégestrol et le jus de pamplemousse, utilisation concomitante de médicaments anti-VIH ; autres inhibiteurs de la protéase, analogues (non) nucléosidiques, millepertuis ou antibiotiques macrolides comme l'érythromycine et la clarithromycine.
  5. Maladie infectieuse non contrôlée ou patients connus de type VIH-1 ou VIH-2
  6. Toxicités non résolues (> grade 1) d'une chimiothérapie antérieure
  7. Occlusions intestinales ou troubles de la motilité pouvant influencer l'absorption des médicaments
  8. Utilisation chronique d'antagonistes des récepteurs H2 ou d'inhibiteurs de la pompe à protons
  9. Maladie neurologique pouvant exposer un patient à un risque accru de neurotoxicité périphérique ou centrale
  10. Neuropathie préexistante supérieure au grade CTC 1
  11. Métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques
  12. Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement neurologique ou métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: ModraDoc001 gélules de 10 mg
La dose optimale hebdomadaire de docétaxel oral biquotidien - ModraDoc001 10 mg en association avec le ritonavir sera déterminée selon un schéma d'escalade de dose classique. Environ 24 patients seront recrutés en fonction du nombre requis de niveaux de dose avant que la DMT ne soit atteinte.
Médicament: ModraDoc001 gélules de 10mg
Administration bi-quotidienne. Un cycle durera 7 jours
Expérimental: ModraDoc003 comprimés de 10 mg et ModraDoc004 10/50 mg
Les deux nouvelles formes posologiques orales, ModraDoc003 comprimés de 10 mg et ModraDoc004 comprimés de 10/50 mg seront étudiées pour voir si ces nouvelles formulations ont des caractéristiques pharmacocinétiques comparables, en termes d'exposition systémique au docétaxel, à celles de ModraDoc001 capsule de 10 mg.
Médicament: ModraDoc003 comprimés de 10 mg et ModraDoc004 10/50 mg
Les patients recevront 40 mg de docétaxel et 200 mg de ritonavir une fois par jour sous différentes formes posologiques (ModraDoc001 gélules de 10 mg, ModraDoc003 comprimés de 10 mg et ModraDoc004 comprimés de 10/50 mg). Les patients continuent au cours de la semaine 4 avec 80 mg de docétaxel (sous forme de gélules ModraDoc001 à 10 mg) en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour selon un schéma hebdomadaire jusqu'à ce qu'une maladie évolutive ou des événements indésirables, nécessitant des modifications de dose ou l'arrêt du traitement, soient observés.
Expérimental: ModraDoc006 Comprimé de 10 mg
La dose optimale hebdomadaire de docétaxel oral bi-quotidien - ModraDoc006 10 mg en association avec le ritonavir sera déterminée avec une conception d'escalade de dose classique. Environ 24 patients seront recrutés en fonction du nombre requis de niveaux de dose avant que la DMT ne soit atteinte.
Médicament: ModraDoc006 Comprimé de 10 mg
Administration bi-quotidienne. Un cycle durera 7 jours

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre et pourcentage de participants présentant des événements indésirables
Délai: Les EI seront collectés pendant le traitement à l'étude et 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude en raison de la progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable liée au traitement
La dose maximale tolérée (définie comme la dose la plus élevée n'entraînant pas plus de 1/6 de probabilité de provoquer une toxicité limitant la dose définie dans le protocole) des gélules biquotidiennes de ModraDoc001 10 mg avec ritonavir sera évaluée dans le groupe A. Évaluations hebdomadaires de la sécurité pour Bras A et Bras B : signes et symptômes/événements indésirables, examen physique, tests cliniques de laboratoire (hématologie, chimie clinique et analyse d'urine), surveillance ECG à 12 dérivations (Jour 0, Fin du Je). L'incidence des EI graves (EIG) et des EI liés au docétaxel oral et/ou au ritonavir sera déterminée.
Les EI seront collectés pendant le traitement à l'étude et 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude en raison de la progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable liée au traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluations pharmacocinétiques
Délai: Jour 1 de la semaine : 1, 2 et 3
La pharmacocinétique des comprimés biquotidiens ModraDoc001 10 mg, ModraDoc003 10 mg en association avec des gélules de ritonavir et des comprimés ModraDoc004 10/50 mg sera déterminée à l'aide de méthodes non compartimentées et de méthodes compartimentées utilisant NONMEM. Les corrélations entre les données PK et la toxicité sont ensuite analysées pour leur signification.
Jour 1 de la semaine : 1, 2 et 3
Nombre et pourcentage de participants présentant des événements indésirables
Délai: pendant le traitement de l'étude et 30 jours après l'arrêt de l'étude
Les évaluations hebdomadaires de l'innocuité pour le bras B (administration de ModraDoc003 en gélules de 10 mg et de ritonavir et de ModraDoc004 en comprimés de 10/50 mg) sont les suivantes : signes et symptômes/événements indésirables, examen physique, tests cliniques de laboratoire (hématologie, chimie clinique et analyse d'urine), ECG à 12 dérivations surveillance (Jour 0, Fin de Je). L'incidence des EI graves (EIG) et des EI liés au docétaxel oral et/ou au ritonavir sera déterminée.
pendant le traitement de l'étude et 30 jours après l'arrêt de l'étude
Activité antitumorale radiologique
Délai: au moins toutes les six semaines
Mesure de la tumeur selon RECIST
au moins toutes les six semaines
Échantillonnage pharmacogénétique
Délai: Jour 1 - prédose
Établir l'effet des polymorphismes génétiques fonctionnels, C1236T (pour MDR1) et CYP3A4*1B, sur la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie orale.
Jour 1 - prédose

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

The Netherlands Cancer Institute

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: JHM Schellens, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 septembre 2010

Achèvement primaire (Réel)

4 octobre 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

26 janvier 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 juillet 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

30 juillet 2010

Première publication (Estimation)

2 août 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 janvier 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 janvier 2019

Dernière vérification

1 janvier 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Autres numéros d'identification d'étude

  • N10BOM

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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