Ukentlig administrering av (to-)daglig oral docetaxel i kombinasjon med ritonavir
Oral administrering har mange fordeler over intravenøst administrerte legemidler for pasienter. Til nå har oral administrering av docetaksel som enkeltmiddel ikke vært mulig på grunn av lav og variabel biotilgjengelighet. Denne lave systematiske eksponeringen for docetaksel kan effektivt økes etter samtidig administrering av ritonavir. Avdelingen for farmasi ved Slotervaart Hospital og Netherlands Cancer Institute utviklet en solid oral doseringsform for docetaxel, ModraDoc001 10 mg kapsler.
To andre nye doseringsformer av docetaxel med forbedrede farmasøytiske egenskaper er utviklet: ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg tabletter. Den systemiske eksponeringen etter administrering av disse formene blir nå undersøkt.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Biotilgjengeligheten av docetaksel er begrenset på grunn av metaboliserende cytokrom P450 (CYP)-enzymer, som er rikelig tilstede i mage-tarmkanalen.
Hemming av CYP3A4-enzymer med ritonavir (et antiretroviralt legemiddel) har i tidligere gjennomførte proof-of-concept- og fase I-studier vist seg å øke biotilgjengeligheten til oral docetaxel.
Oral administrering av docetaxel har blitt undersøkt i fem kliniske studier, alle initiert av Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital (NKI-AVL). Avdelingen for farmasi ved Slotervaart Hospital og Netherlands Cancer Institute utviklet en solid oral doseringsform for docetaxel, ModraDoc001 10 mg kapsler. Denne formuleringen er nå undersøkt hos mer enn 40 pasienter i en første klinisk studie. De foreløpige resultatene med ModraDoc001 10 mg er lovende og en linearitet mellom systemisk eksponering for docetaksel og den påførte dosen av ModraDoc001 10 mg kapsler er sett. I et forsøk på å forbedre og forlenge den systemiske eksponeringen ytterligere vil vi utforske en doseringsplan to ganger daglig.
To andre nye doseringsformer for docetaxel, ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg tabletter, ble utviklet. Begge er spraytørkede faste dispersjoner av docetaxel presset i tabletter. Skillet mellom begge er at ritonavir er inkludert i samformuleringen av ModraDoc004 10/50 mg tabletter (10 mg docetaksel og 50 mg ritonavir). Begge doseringsformene vil bli undersøkt i arm B for å se om disse nye formuleringene har sammenlignbare farmakokinetiske egenskaper til docetaksel med kapselformuleringen.
Arm A Arm A er en doseeskaleringsstudie for å fastslå maksimal tolerert dose (MTD) av ModraDoc001 10 mg kapsler hver dag hver dag. Denne studien vil bli gjort med et klassisk doseeskaleringsdesign. Startdosen vil være 40 mg BID. Denne dosen er basert på en sikkerhet på ukentlig 80 mg enkeltdose i den tidligere utførte studien.
Arm B ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg tabletter vil bli undersøkt i arm B for å se om disse nye formuleringene har sammenlignbare farmakokinetiske egenskaper til docetaxel med kapselformuleringen til ModraDoc001 10 mg.
En annen del av denne studien er screening for 2 forskjellige polymorfi, C1236T (for MDR1) og CYP3A4*1B. Polymorfe varianter kan påvirke absorpsjon og eliminering av docetaksel og ritonavir.
Arm D er en doseeskaleringsstudie for å fastslå den maksimale tolererte dosen (MTD) av ukentlig to-daglig ModraDoc006 10 mg tabletter. Denne studien vil bli gjort med et klassisk doseeskaleringsdesign. Startdosen vil være 20 mg BID. Denne dosen er basert på en sikkerhet på BID ukentlig ModraDoc001 mg i den tidligere utførte arm A.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1066 CX
- Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Histologisk eller cytologisk bevis på kreft
- Pasienter for hvilke det ikke finnes standardbehandling med dokumentert nytte
- Pasienter som kan ha nytte av behandling med docetaxel, f.eks. avansert bryst-, mage-, spiserørs-, blære-, eggstokkreft og ikke-småcellet lungekreft, hode- og nakkekreft, prostatakreft og karsinom med ukjent primærsted.
- Alder _ 18 år
- Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke
- Kan og vil ta blodprøver for farmakokinetikk
- Forventet levealder _ 3 måneder som tillater tilstrekkelig oppfølging av toksisitetsevaluering og antitumoraktivitet
Minimum akseptable sikkerhetslaboratorieverdier
- ANC på _ 1,5 x 109 /L
- Blodplateantall på _ 100 x 109 /L
- Leverfunksjon som definert av serumbilirubin _ 1,5 x ULN, ALAT og ASAT _ 2,5 x ULN
- Nyrefunksjon som definert av serumkreatinin _ 1,5 x ULN eller kreatininclearance _ 50 ml/min (etter Cockcroft-Gault-formelen).
- WHOs ytelsesstatus for _ 2
- Ingen radio- eller kjemoterapi de siste 4 ukene før studiestart (palliativ begrenset stråling for smertereduksjon er tillatt)
- Kan og er villig til å svelge orale medisiner
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter med kjent alkoholisme, rusavhengighet og/eller psykotiske lidelser i historien som ikke er egnet for adekvat oppfølging
- Kvinner som er gravide eller ammer.
- Både menn og kvinner som er registrert i denne studien må godta å bruke en pålitelig prevensjonsmetode gjennom hele studien (adekvate prevensjonsmetoder er: kondom, sterilisering, andre barriereprevensjonstiltak fortrinnsvis i kombinasjon med kondomer).
- Samtidig bruk av MDR- og CYP3A-modulerende legemidler som Ca+-blokkere (verapamil, dihydropyridiner), ciklosporin, kinidin, kinin, tamoxifen, megestrol og grapefruktjuice, samtidig bruk av HIV-medisiner; andre proteasehemmere, (ikke) nukleosidanaloger, johannesurt eller makrolidantibiotika som erytromycin og klaritromycin.
- Ukontrollert infeksjonssykdom eller kjente pasienter av typen HIV-1 eller HIV-2
- Uløste (>grad 1) toksisiteter av tidligere kjemoterapi
- Tarmobstruksjoner eller motilitetsforstyrrelser som kan påvirke absorpsjonen av legemidler
- Kronisk bruk av H2-reseptorantagonister eller protonpumpehemmere
- Nevrologisk sykdom som kan gi en pasient økt risiko for perifer eller sentral nevrotoksisitet
- Pre-eksisterende nevropati større enn CTC grad 1
- Symptomatiske cerebrale eller leptomeningeale metastaser
- Bevis for annen sykdom, nevrologisk eller metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et forsøkslegemiddel eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: ModraDoc001 10 mg kapsler
Den optimale dosen ukentlig to-daglig oral docetaxel - ModraDoc001 10 mg i kombinasjon med ritonavir vil bli bestemt med et klassisk doseeskaleringsdesign.
Omtrent 24 pasienter vil bli registrert avhengig av nødvendig antall dosenivåer før MTD nås.
|
Daglig administrasjon.
En syklus varer i 7 dager
|
|
Eksperimentell: ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg
Begge nye orale doseringsformer, ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg tabletter vil bli undersøkt for å se om disse nye formuleringene har sammenlignbare farmakokinetiske egenskaper, når det gjelder systemisk eksponering for docetaxel, som ModraDoc001 10 mg kapsel.
|
Pasientene vil få 40 mg docetaksel og 200 mg ritonavir én gang daglig som forskjellige doseringsformer (ModraDoc001 10 mg kapsler, ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg tabletter).
Pasienter fortsetter i uke 4 med 80 mg docetaksel (som ModraDoc001 10 mg kapsler) i kombinasjon med 100 mg ritonavir én gang daglig i en ukentlig plan inntil progredierende sykdom eller bivirkninger, som krever dosejusteringer eller seponering av behandlingen, observeres.
|
|
Eksperimentell: ModraDoc006 10 mg tablett
Den optimale dosen ukentlig to-daglig oral docetaxel - ModraDoc006 10 mg i kombinasjon med ritonavir vil bli bestemt med et klassisk doseeskaleringsdesign.
Omtrent 24 pasienter vil bli registrert avhengig av nødvendig antall dosenivåer før MTD nås.
|
Daglig administrasjon.
En syklus varer i 7 dager
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall og prosentandel av deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: AE vil bli samlet inn under studiebehandlingen og 30 dager etter seponering av studiebehandlingen på grunn av sykdomsprogresjon eller uakseptabel behandlingsrelatert toksisitet
|
Den maksimale tolererte dosen (definert som den høyeste dosen som resulterer i ikke mer enn 1/6 sannsynlighet for å forårsake en dosebegrensende toksisitet definert i protokollen) av ModraDoc001 10 mg kapsler med ritonavir hver dag, vil bli vurdert i arm A. Ukentlige sikkerhetsvurderinger for Arm A og Arm B: tegn og symptomer/uønskede hendelser, fysisk undersøkelse, kliniske laboratorietester (hematologi, klinisk kjemi og urinanalyse), 12-avlednings EKG-overvåking (dag 0, slutten av Th).
Forekomsten av alvorlige bivirkninger (SAE) og AE relatert til oral docetaksel og/eller ritonavir vil bli bestemt.
|
AE vil bli samlet inn under studiebehandlingen og 30 dager etter seponering av studiebehandlingen på grunn av sykdomsprogresjon eller uakseptabel behandlingsrelatert toksisitet
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmakokinetiske vurderinger
Tidsramme: Dag 1 i uken: 1, 2 og 3
|
PK av ModraDoc001 10mg hver dag, ModraDoc003 10mg tabletter både i kombinasjon med ritonavirkapsler og ModraDoc004 10/50mg tabletter vil bli bestemt ved bruk av ikke-kompartmentelle metoder og kompartmentelle metoder ved bruk av NONMEM.
Korrelasjon mellom PK-data og toksisitet blir deretter analysert for deres betydning.
|
Dag 1 i uken: 1, 2 og 3
|
|
Antall og prosentandel av deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: under studiebehandlingen og 30 dager etter seponering av studien
|
Ukentlige sikkerhetsvurderinger for arm B (administrasjon av ModraDoc003 10 mg kapsler og ritonavir og ModraDoc004 10/50 mg tabletter) er: tegn og symptomer/uønskede hendelser, fysisk undersøkelse, kliniske laboratorietester (hematologi, klinisk kjemi og urinanalyse), 12-avlednings EKG overvåking (Dag 0, Slutten av Th).
Forekomsten av alvorlige bivirkninger (SAE) og AE relatert til oral docetaksel og/eller ritonavir vil bli bestemt.
|
under studiebehandlingen og 30 dager etter seponering av studien
|
|
Radiologisk antitumoraktivitet
Tidsramme: minst hver sjette uke
|
Tumormåling i henhold til RECIST
|
minst hver sjette uke
|
|
Farmakogenetisk prøvetaking
Tidsramme: Dag 1 - forhåndsdosering
|
For å etablere effekten av funksjonelle genetiske polymorfismer, C1236T (for MDR1) og CYP3A4*1B, på farmakokinetikken til oralt administrert docetaxel.
|
Dag 1 - forhåndsdosering
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: JHM Schellens, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Andre studie-ID-numre
- N10BOM
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .