Veckovis administrering av (bi-)daglig oral docetaxel i kombination med ritonavir

Biotillgängligheten av docetaxel är begränsad på grund av metaboliserande cytokrom P450 (CYP)-enzymer, som är rikligt närvarande i mag-tarmkanalen.

Hämning av CYP3A4-enzymer med ritonavir (ett antiretroviralt läkemedel) har i tidigare genomförda proof-of-concept- och fas I-studier visat sig öka biotillgängligheten av oralt docetaxel.

Oral administrering av docetaxel har undersökts i fem kliniska prövningar, alla initierade av Dutch Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital (NKI-AVL). Avdelningen för farmaci vid Slotervaart Hospital och Netherlands Cancer Institute utvecklade en fast oral doseringsform för docetaxel, ModraDoc001 10 mg kapslar. Denna formulering har nu undersökts i mer än 40 patienter i en första klinisk studie. De preliminära resultaten med ModraDoc001 10 mg är lovande och en linjäritet mellan systemisk exponering för docetaxel och den applicerade dosen av ModraDoc001 10 mg kapslar ses. I ett försök att ytterligare förbättra och förlänga den systemiska exponeringen kommer vi att utforska ett doseringsschema två gånger dagligen.

Två andra nya doseringsformer för docetaxel, ModraDoc003 10 mg tabletter och ModraDoc004 10/50 mg tabletter, utvecklades. Båda är spraytorkade fasta dispersioner av docetaxel pressade i tabletter. Skillnaden mellan båda är att ritonavir ingår i samformuleringen av ModraDoc004 10/50 mg tabletter (10 mg docetaxel och 50 mg ritonavir). Båda doseringsformerna kommer att undersökas i arm B för att se om dessa nya formuleringar har jämförbara farmakokinetiska egenskaper hos docetaxel med kapselformuleringen.

Arm A Arm A är en dosökningsstudie för att fastställa den maximala tolererade dosen (MTD) av ModraDoc001 10 mg kapslar två gånger om dagen. Denna studie kommer att göras med en klassisk dosökningsdesign. Startdosen kommer att vara 40 mg två gånger dagligen. Denna dos är baserad på en säkerhet på 80 mg engångsdos per vecka i den tidigare genomförda studien.

Arm B ModraDoc003 10 mg tabletter och ModraDoc004 10/50 mg tabletter kommer att undersökas i arm B för att se om dessa nya formuleringar har jämförbara farmakokinetiska egenskaper hos docetaxel med kapselformuleringen av ModraDoc001 10 mg.

En annan del av denna studie är screening för 2 olika polymorfismer, C1236T (för MDR1) och CYP3A4*1B. Polymorfa varianter kan påverka absorption och eliminering av docetaxel och ritonavir.

Arm D är en dosökningsstudie för att fastställa den maximala tolererade dosen (MTD) av ModraDoc006 10 mg tabletter två gånger om dagen. Denna studie kommer att göras med en klassisk dosökningsdesign. Startdosen kommer att vara 20 mg två gånger dagligen. Denna dos är baserad på en säkerhet av ModraDoc001 mg två gånger i veckan i den tidigare utförda arm A.