Ugentlig administration af (to-)daglig oral docetaxel i kombination med ritonavir
Oral administration har mange fordele frem for intravenøst administrerede lægemidler til patienter. Indtil nu har oral administration af docetaxel som enkeltstof ikke været mulig på grund af lav og variabel biotilgængelighed. Denne lave systematiske eksponering for docetaxel kan effektivt øges efter samtidig administration af ritonavir. Afdelingen for farmaci ved Slotervaart Hospital og Netherlands Cancer Institute udviklede en solid oral doseringsform for docetaxel, ModraDoc001 10 mg kapsler.
To andre nye doseringsformer af docetaxel med forbedrede farmaceutiske egenskaber er blevet udviklet: ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg tabletter. Den systemiske eksponering efter administration af disse former er nu ved at blive undersøgt.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Biotilgængeligheden af docetaxel er begrænset på grund af metaboliserende cytochrom P450 (CYP) enzymer, som er rigeligt til stede i mave-tarmkanalen.
Hæmning af CYP3A4-enzymer med ritonavir (et antiretroviralt lægemiddel) har i tidligere udførte proof-of-concept- og fase I-forsøg vist sig at øge biotilgængeligheden af oral docetaxel.
Oral administration af docetaxel er blevet undersøgt i fem kliniske forsøg, alle initieret af det hollandske kræftinstitut - Antoni van Leeuwenhoek Hospital (NKI-AVL). Afdelingen for farmaci ved Slotervaart Hospital og Netherlands Cancer Institute udviklede en solid oral doseringsform for docetaxel, ModraDoc001 10 mg kapsler. Denne formulering er nu blevet undersøgt i mere end 40 patienter i en første klinisk undersøgelse. De foreløbige resultater med ModraDoc001 10 mg er lovende, og der ses en linearitet mellem systemisk eksponering for docetaxel og den påførte dosis af ModraDoc001 10 mg kapsler. I et forsøg på yderligere at forbedre og forlænge den systemiske eksponering vil vi undersøge en doseringsplan to gange dagligt.
To andre nye doseringsformer for docetaxel, ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg tabletter, blev udviklet. Begge er spraytørrede faste dispersioner af docetaxel presset i tabletter. Forskellen mellem begge er, at ritonavir er inkluderet i co-formuleringen af ModraDoc004 10/50 mg tabletter (10 mg docetaxel og 50 mg ritonavir). Begge doseringsformer vil blive undersøgt i arm B for at se, om disse nye formuleringer har sammenlignelige farmakokinetiske egenskaber af docetaxel med kapselformuleringen.
Arm A Arm A er et dosisoptrapningsstudie for at fastslå den maksimalt tolererede dosis (MTD) af ugentlige ModraDoc001 10 mg kapsler hver dag. Denne undersøgelse vil blive udført med et klassisk dosiseskaleringsdesign. Startdosis vil være 40 mg BID. Denne dosis er baseret på en sikkerhed på ugentlig 80 mg enkeltdosis i det tidligere udførte studie.
Arm B ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg tabletter vil blive undersøgt i arm B for at se, om disse nye formuleringer har sammenlignelige farmakokinetiske egenskaber af docetaxel med kapselformuleringen af ModraDoc001 10 mg.
En anden del af denne undersøgelse er screeningen for 2 forskellige polymorfi, C1236T (for MDR1) og CYP3A4*1B. Polymorfe varianter kan påvirke absorption og elimination af docetaxel og ritonavir.
Arm D er et dosiseskaleringsstudie for at fastlægge den maksimalt tolererede dosis (MTD) af ugentlige ModraDoc006 10 mg tabletter hver dag. Denne undersøgelse vil blive udført med et klassisk dosiseskaleringsdesign. Startdosis vil være 20 mg BID. Denne dosis er baseret på en sikkerhed på BID ugentlig ModraDoc001 mg i den tidligere udførte arm A.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Amsterdam, Holland, 1066 CX
- Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Histologisk eller cytologisk bevis for kræft
- Patienter, for hvem der ikke eksisterer standardterapi med dokumenteret fordel
- Patienter, der kan have gavn af behandling med docetaxel, f.eks. fremskreden bryst-, mave-, spiserørs-, blære-, ovariecancer og ikke-småcellet lungekræft, hoved- og halskræft, prostatacancer og carcinom af ukendt primært sted.
- Alder _ 18 år
- Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke
- Kan og er villig til at tage blodprøver for farmakokinetik
- Forventet levetid _ 3 måneder, hvilket tillader tilstrækkelig opfølgning af toksicitetsevaluering og antitumoraktivitet
Minimum acceptable sikkerhedslaboratorieværdier
- ANC på _ 1,5 x 109 /L
- Blodpladeantal på _ 100 x 109 /L
- Leverfunktion som defineret ved serum bilirubin _ 1,5 x ULN, ALAT og ASAT _ 2,5 x ULN
- Nyrefunktion som defineret ved serumkreatinin _ 1,5 x ULN eller kreatininclearance _ 50 ml/min (ved Cockcroft-Gault-formel).
- WHO præstationsstatus for _ 2
- Ingen radio- eller kemoterapi inden for de sidste 4 uger før studiestart (palliativ begrænset stråling til smertereduktion er tilladt)
- Kan og er villig til at sluge oral medicin
Ekskluderingskriterier:
- Patienter med kendt alkoholisme, stofmisbrug og/eller psykotiske lidelser i historien, som ikke er egnede til tilstrækkelig opfølgning
- Kvinder, der er gravide eller ammer.
- Både mænd og kvinder, der er tilmeldt dette forsøg, skal acceptere at bruge en pålidelig svangerskabsforebyggende metode gennem hele undersøgelsen (tilstrækkelige svangerskabsforebyggende metoder er: kondom, sterilisering, andre barrierepræventionsforanstaltninger, fortrinsvis i kombination med kondomer).
- Samtidig brug af MDR- og CYP3A-modulerende lægemidler såsom Ca+-indgangsblokkere (verapamil, dihydropyridiner), cyclosporin, quinidin, kinin, tamoxifen, megestrol og grapefrugtjuice, samtidig brug af HIV-medicin; andre proteaseinhibitorer, (ikke) nukleosidanaloger, perikon eller makrolidantibiotika som erythromycin og clarithromycin.
- Ukontrolleret infektionssygdom eller kendte HIV-1 eller HIV-2 type patienter
- Uafklarede (>grad 1) toksiciteter af tidligere kemoterapi
- Tarmobstruktioner eller motilitetsforstyrrelser, der kan påvirke absorptionen af lægemidler
- Kronisk brug af H2-receptorantagonister eller protonpumpehæmmere
- Neurologisk sygdom, der kan give en patient øget risiko for perifer eller central neurotoksicitet
- Eksisterende neuropati større end CTC grad 1
- Symptomatiske cerebrale eller leptomeningeale metastaser
- Bevis for enhver anden sygdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af et forsøgslægemiddel eller sætter patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: ModraDoc001 10 mg kapsler
Den optimale dosis ugentlig to-dagligt oral docetaxel - ModraDoc001 10 mg i kombination med ritonavir vil blive bestemt med et klassisk dosiseskaleringsdesign.
Ca. 24 patienter vil blive indskrevet afhængigt af det nødvendige antal dosisniveauer, før MTD nås.
|
Daglig administration.
En cyklus varer 7 dage
|
|
Eksperimentel: ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg
Begge nye orale doseringsformer, ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg tabletter, vil blive undersøgt for at se, om disse nye formuleringer har sammenlignelige farmakokinetiske egenskaber, hvad angår systemisk eksponering for docetaxel, som ModraDoc001 10 mg kapsel.
|
Patienterne vil modtage 40 mg docetaxel og 200 mg ritonavir én gang dagligt som forskellige doseringsformer (ModraDoc001 10 mg kapsler, ModraDoc003 10 mg tabletter og ModraDoc004 10/50 mg tabletter).
Patienterne fortsætter i uge 4 med 80 mg docetaxel (som ModraDoc001 10 mg kapsler) i kombination med 100 mg ritonavir én gang dagligt i et ugentligt skema, indtil progressiv sygdom eller bivirkninger, som kræver dosisændringer eller seponering af behandlingen, observeres.
|
|
Eksperimentel: ModraDoc006 10 mg tablet
Den optimale dosis ugentlig to-dages oral docetaxel - ModraDoc006 10 mg i kombination med ritonavir vil blive bestemt med et klassisk dosiseskaleringsdesign.
Ca. 24 patienter vil blive indskrevet afhængigt af det nødvendige antal dosisniveauer, før MTD nås.
|
Daglig administration.
En cyklus varer 7 dage
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal og procentdel af deltagere med uønskede hændelser
Tidsramme: AE vil blive indsamlet under undersøgelsesbehandlingen og 30 dage efter seponering af undersøgelsesbehandlingen på grund af sygdomsprogression eller uacceptabel behandlingsrelateret toksicitet
|
Den maksimalt tolererede dosis (defineret som den højeste dosis, der ikke resulterer i mere end 1/6 sandsynlighed for at forårsage en dosisbegrænsende toksicitet defineret i protokollen) af ModraDoc001 10 mg kapsler med ritonavir to gange dagligt vil blive vurderet i Arm A. Ugentlige sikkerhedsvurderinger for Arm A og Arm B: tegn og symptomer/uønskede hændelser, fysisk undersøgelse, kliniske laboratorieundersøgelser (hæmatologi, klinisk kemi og urinanalyse), 12-aflednings EKG-monitorering (dag 0, slutningen af Th).
Forekomsten af alvorlige AE'er (SAE'er) og AE relateret til oral docetaxel og/eller ritonavir vil blive bestemt.
|
AE vil blive indsamlet under undersøgelsesbehandlingen og 30 dage efter seponering af undersøgelsesbehandlingen på grund af sygdomsprogression eller uacceptabel behandlingsrelateret toksicitet
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmakokinetiske vurderinger
Tidsramme: Dag 1 i ugen: 1, 2 og 3
|
PK af ModraDoc001 10mg, ModraDoc003 10mg tabletter hver dag, både i kombination med ritonavirkapsler og ModraDoc004 10/50mg tabletter, vil blive bestemt ved hjælp af ikke-kompartmentelle metoder og kompartmentelle metoder ved brug af NONMEM.
Korrelation mellem PK-data og toksicitet analyseres efterfølgende for deres betydning.
|
Dag 1 i ugen: 1, 2 og 3
|
|
Antal og procentdel af deltagere med uønskede hændelser
Tidsramme: under undersøgelsesbehandlingen og 30 dage efter undersøgelsens afbrydelse
|
Ugentlig sikkerhedsvurdering for arm B (administration af ModraDoc003 10 mg kapsler og ritonavir og ModraDoc004 10/50 mg tabletter) er: tegn og symptomer/uønskede hændelser, fysisk undersøgelse, kliniske laboratorieundersøgelser (hæmatologi, klinisk kemi og urinanalyse), 12-aflednings EKG overvågning (dag 0, slutningen af Th).
Forekomsten af alvorlige AE'er (SAE'er) og AE relateret til oral docetaxel og/eller ritonavir vil blive bestemt.
|
under undersøgelsesbehandlingen og 30 dage efter undersøgelsens afbrydelse
|
|
Radiologisk antitumoraktivitet
Tidsramme: mindst hver sjette uge
|
Tumormåling ifølge RECIST
|
mindst hver sjette uge
|
|
Farmakogenetisk prøvetagning
Tidsramme: Dag 1 - foruddosis
|
For at fastslå effekten af funktionelle genetiske polymorfier, C1236T (for MDR1) og CYP3A4*1B, på farmakokinetikken af oralt administreret docetaxel.
|
Dag 1 - foruddosis
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: JHM Schellens, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Publikationer og nyttige links
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Andre undersøgelses-id-numre
- N10BOM
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .