Somministrazione settimanale di docetaxel orale (bi-)giornaliero in combinazione con ritonavir
La somministrazione orale presenta molti vantaggi rispetto ai farmaci somministrati per via endovenosa per i pazienti. Fino ad ora, la somministrazione orale di docetaxel come agente singolo non è stata fattibile a causa della biodisponibilità bassa e variabile. Questa bassa esposizione sistematica al docetaxel può essere effettivamente aumentata dopo la co-somministrazione di ritonavir. Il dipartimento di farmacia dell'ospedale Slotervaart e del Netherlands Cancer Institute ha sviluppato una solida forma di dosaggio orale per docetaxel, ModraDoc001 capsule da 10 mg.
Sono state sviluppate altre due nuove forme di dosaggio di docetaxel con caratteristiche farmaceutiche migliorate: ModraDoc003 compresse da 10 mg e ModraDoc004 compresse da 10/50 mg. L'esposizione sistemica dopo la somministrazione di queste forme è ora oggetto di indagine.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
La biodisponibilità del docetaxel è limitata a causa del metabolismo degli enzimi del citocromo P450 (CYP), che sono abbondantemente presenti nel tratto gastrointestinale.
L'inibizione degli enzimi CYP3A4 con ritonavir (un farmaco antiretrovirale) ha dimostrato in precedenti prove di concetto e studi di fase I di migliorare la biodisponibilità del docetaxel orale.
La somministrazione orale di docetaxel è stata studiata in cinque studi clinici, tutti avviati dal Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital (NKI-AVL). Il dipartimento di farmacia dell'ospedale Slotervaart e del Netherlands Cancer Institute ha sviluppato una solida forma di dosaggio orale per docetaxel, ModraDoc001 capsule da 10 mg. Questa formulazione è stata ora studiata in più di 40 pazienti in un primo studio clinico. I risultati preliminari con ModraDoc001 10mg sono promettenti e si osserva una linearità tra l'esposizione sistemica al docetaxel e la dose applicata di ModraDoc001 10mg capsule. Nel tentativo di migliorare e prolungare ulteriormente l'esposizione sistemica esploreremo un programma di dosaggio due volte al giorno.
Sono state sviluppate altre due nuove forme di dosaggio per il docetaxel, ModraDoc003 compresse da 10 mg e ModraDoc004 compresse da 10/50 mg. Entrambe sono dispersioni solide di docetaxel essiccate a spruzzo pressate in compresse. La differenza tra entrambi è che ritonavir è incluso nella co-formulazione di ModraDoc004 compresse 10/50 mg (10 mg docetaxel e 50 mg ritonavir). Entrambe le forme di dosaggio saranno studiate nel braccio B per vedere se queste nuove formulazioni hanno caratteristiche farmacocinetiche comparabili di docetaxel alla formulazione in capsule.
Braccio A Il braccio A è uno studio di aumento della dose per stabilire la dose massima tollerata (MTD) delle capsule ModraDoc001 da 10 mg bi-giornaliere settimanali. Questo studio sarà condotto con un classico disegno di escalation della dose. La dose iniziale sarà di 40 mg BID. Questa dose si basa sulla sicurezza di una singola dose settimanale di 80 mg nello studio condotto in precedenza.
Braccio B ModraDoc003 compresse da 10 mg e ModraDoc004 compresse da 10/50 mg saranno studiati nel braccio B per vedere se queste nuove formulazioni hanno caratteristiche farmacocinetiche comparabili di docetaxel alla formulazione in capsule od ModraDoc001 10 mg.
Un'altra parte di questo studio è lo screening per 2 diversi polimorfismi, C1236T (per MDR1) e CYP3A4*1B. Le varianti polimorfiche possono influenzare l'assorbimento e l'eliminazione di docetaxel e ritonavir.
Il braccio D è uno studio di aumento della dose per stabilire la dose massima tollerata (MTD) di compresse ModraDoc006 da 10 mg bi-giornaliere settimanali. Questo studio sarà condotto con un classico disegno di escalation della dose. La dose iniziale sarà di 20 mg BID. Questa dose si basa su una sicurezza di BID settimanale ModraDoc001 mg nel braccio A condotto in precedenza.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Amsterdam, Olanda, 1066 CX
- Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Prova istologica o citologica di cancro
- Pazienti per i quali non esiste una terapia standard di comprovato beneficio
- Pazienti che potrebbero trarre beneficio dal trattamento con docetaxel, ad es. tumore avanzato della mammella, dello stomaco, dell'esofago, della vescica, delle ovaie e del polmone non a piccole cellule, tumori della testa e del collo, carcinoma della prostata e carcinoma di sede primaria sconosciuta.
- Età _ 18 anni
- In grado e disponibile a fornire il consenso informato scritto
- In grado e disposto a sottoporsi a prelievo di sangue per farmacocinetica
- Aspettativa di vita _ 3 mesi che consente un adeguato follow-up della valutazione della tossicità e dell'attività antitumorale
Valori di laboratorio di sicurezza minimi accettabili
- ANC di _ 1,5 x 109 /L
- Conta piastrinica di _ 100 x 109 /L
- Funzione epatica come definita dalla bilirubina sierica _ 1,5 x ULN, ALT e AST _ 2,5 x ULN
- Funzionalità renale come definita dalla creatinina sierica _ 1,5 x ULN o dalla clearance della creatinina _ 50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault).
- Performance status OMS di _ 2
- Nessuna radio o chemioterapia nelle ultime 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (è consentita la radiazione palliativa limitata per la riduzione del dolore)
- In grado e disposto a ingoiare farmaci per via orale
Criteri di esclusione:
- Pazienti con alcolismo, tossicodipendenza e/o disturbi psicotici noti nell'anamnesi che non sono idonei per un adeguato follow-up
- Donne in gravidanza o che allattano.
- Sia gli uomini che le donne arruolati in questo studio devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante lo studio (metodi contraccettivi adeguati sono: preservativo, sterilizzazione, altre misure contraccettive di barriera preferibilmente in combinazione con preservativi).
- Uso concomitante di farmaci modulanti MDR e CYP3A come Ca+-bloccanti (verapamil, diidropiridine), ciclosporina, chinidina, chinino, tamoxifene, megestrolo e succo di pompelmo, uso concomitante di farmaci per l'HIV; altri inibitori della proteasi, analoghi (non) nucleosidici, erba di San Giovanni o antibiotici macrolidi come eritromicina e claritromicina.
- Malattia infettiva incontrollata o pazienti noti di tipo HIV-1 o HIV-2
- Tossicità irrisolte (>grado 1) della precedente chemioterapia
- Ostruzioni intestinali o disturbi della motilità che possono influenzare l'assorbimento dei farmaci
- Uso cronico di antagonisti del recettore H2 o inibitori della pompa protonica
- Malattia neurologica che può rendere un paziente ad aumentato rischio di neurotossicità periferica o centrale
- Neuropatia preesistente superiore al grado CTC 1
- Metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche
- Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione neurologica o metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: ModraDoc001 10 mg capsule
La dose ottimale settimanale di docetaxel orale bi-giornaliera - ModraDoc001 10 mg in combinazione con ritonavir sarà determinata con un classico schema di aumento della dose.
Saranno arruolati circa 24 pazienti a seconda del numero richiesto di livelli di dose prima del raggiungimento della MTD.
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Amministrazione bi-giornaliera.
Un ciclo durerà 7 giorni
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Sperimentale: ModraDoc003 10 mg compresse e ModraDoc004 10/50 mg
Entrambe le nuove forme di dosaggio orale, ModraDoc003 compresse da 10 mg e ModraDoc004 compresse da 10/50 mg saranno studiate per vedere se queste nuove formulazioni hanno caratteristiche farmacocinetiche paragonabili, in termini di esposizione sistemica al docetaxel, a ModraDoc001 capsula da 10 mg.
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I pazienti riceveranno 40 mg di docetaxel e 200 mg di ritonavir una volta al giorno in diverse forme di dosaggio (ModraDoc001 10 mg capsule, ModraDoc003 10 mg compresse e ModraDoc004 10/50 mg compresse).
I pazienti continuano nella settimana 4 con 80 mg di docetaxel (come ModraDoc001 capsule da 10 mg) in combinazione con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in una schedula settimanale fino a quando non si osservano progressione della malattia o eventi avversi, che richiedono modifiche della dose o interruzione della terapia.
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Sperimentale: ModraDoc006 compressa da 10 mg
La dose ottimale settimanale di docetaxel orale bi-giornaliera - ModraDoc006 10 mg in combinazione con ritonavir sarà determinata con un classico schema di aumento della dose.
Saranno arruolati circa 24 pazienti a seconda del numero richiesto di livelli di dose prima del raggiungimento della MTD.
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Amministrazione bi-giornaliera.
Un ciclo durerà 7 giorni
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero e percentuale di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: Gli eventi avversi saranno raccolti durante il trattamento in studio e 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio a causa di progressione della malattia o tossicità inaccettabile correlata al trattamento
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La dose massima tollerata (definita come la dose più alta risultante in non più di 1/6 di probabilità di causare una tossicità limitante la dose definita nel protocollo) di ModraDoc001 capsule da 10 mg due volte al giorno con ritonavir sarà valutata nel braccio A. Valutazioni settimanali della sicurezza per Braccio A e Braccio B: segni e sintomi/eventi avversi, esame obiettivo, esami clinici di laboratorio (ematologia, chimica clinica e analisi delle urine), monitoraggio ECG a 12 derivazioni (giorno 0, fine gio).
Verrà determinata l'incidenza di eventi avversi gravi (SAE) e di eventi avversi correlati al docetaxel orale e/o al ritonavir.
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Gli eventi avversi saranno raccolti durante il trattamento in studio e 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio a causa di progressione della malattia o tossicità inaccettabile correlata al trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Valutazioni di farmacocinetica
Lasso di tempo: Giorno 1 della settimana: 1, 2 e 3
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La farmacocinetica di compresse bi-giornaliere ModraDoc001 10 mg, ModraDoc003 10 mg sia in combinazione con ritonavir capsule e ModraDoc004 compresse 10/50 mg sarà determinata utilizzando metodi non compartimentali e metodi compartimentali utilizzando NONMEM.
La correlazione tra i dati farmacocinetici e la tossicità viene successivamente analizzata per il loro significato.
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Giorno 1 della settimana: 1, 2 e 3
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Numero e percentuale di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: durante il trattamento in studio e 30 giorni dopo l'interruzione dello studio
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Le valutazioni di sicurezza settimanali per il braccio B (somministrazione di ModraDoc003 capsule da 10 mg e ritonavir e ModraDoc004 compresse da 10/50 mg) sono: segni e sintomi/eventi avversi, esame obiettivo, test clinici di laboratorio (ematologia, chimica clinica e analisi delle urine), ECG a 12 derivazioni monitoraggio (giorno 0, fine gio).
Verrà determinata l'incidenza di eventi avversi gravi (SAE) e di eventi avversi correlati al docetaxel orale e/o al ritonavir.
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durante il trattamento in studio e 30 giorni dopo l'interruzione dello studio
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Attività antitumorale radiologica
Lasso di tempo: almeno ogni sei settimane
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Misurazione del tumore secondo RECIST
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almeno ogni sei settimane
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Campionamento farmacogenetico
Lasso di tempo: Giorno 1 - predosare
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Stabilire l'effetto dei polimorfismi genetici funzionali, C1236T (per MDR1) e CYP3A4*1B, sulla farmacocinetica del docetaxel somministrato per via orale.
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Giorno 1 - predosare
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: JHM Schellens, MD, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Altri numeri di identificazione dello studio
- N10BOM
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