難治性の重度再生不良性貧血に対するフルダラビンとシクロホスファミドのパイロット研究

重度の再生不良性貧血 (SAA) は、汎血球減少症と骨髄の低細胞化を特徴とする、生命を脅かす骨髄不全疾患です。 同種造血幹細胞移植（HSCT）は、患者の70％に治癒の機会をもたらしますが、ほとんどの患者は、高齢、併存疾患、または組織適合性ドナーの欠如により、この治療法の適切な候補者ではありません。 これらの患者の場合、抗胸腺細胞グロブリン (ATG) およびシクロスポリン (CsA) による免疫抑制治療 (IST) により、同等の長期生存が達成可能です。 しかし、患者の約 1/3 は ATG/CsA 後に血球数の改善を示さず、難治性疾患を患っていると考えられます。 さらに、我々自身の広範な臨床データの分析は、たとえ輸血独立が達成されたとしても、ATG の 1 コースに対する血球数の反応が悪い人（非ロバストレスポンダー）は、強力な血液学的改善を達成した人に比べて著しく悪い予後を予測することを示唆しています（プロトコール） 90-H-0146) 。

ウマ ATG (h-ATG) に抵抗性で組織適合性の兄弟がいない患者では、代替ドナー (AD) HSCT または IST の反復コースが選択肢となります。 レジストリデータは、SAAにおけるAD HSCTの転帰は、長期生存率が約40～50パーセントであり、移植片対宿主病のリスクが高い、対応する同胞HSCTと比較してそれほど好ましくないことを示唆している。 しかし、最近の小規模な遡及研究では、10個のヒト白血球抗原（HLA）遺伝子座が一致する非血縁ドナー（一致する非血縁ドナー）が利用可能な場合、小児におけるAD HSCT後の生存率は兄弟移植の生存率に匹敵する。 IST を繰り返した場合、ウサギ抗胸腺細胞の反応率は 22% から 77% まで変化しました。 難治性 SAA (プロトコル 03-H-0249) における当社の経験では、ウサギ ATG + CsA とアレムツズマブはサルベージ療法として同等に有効であり、各治療の奏効率は約 30% です。 2コースの治療後も難治性が残る患者の20～30パーセントにとって、ISTをさらに継続する価値は限られており、反応は時折しか観察されない。 さらに、未治療患者の初期 IST を改善する取り組み（ミコフェノール酸モフェチルとシロリムスの追加）では、SAA に活性のある有望なレジメンは得られていません（プロトコル 00-H-0032、03-H-0193、および 06-H- 0034）。 したがって、組織適合性の兄弟がいない患者（この病気の患者の大部分がこれに含まれる）のSAAの転帰を改善するには、新しいレジメンが必要である。

SAA における IST の現在の限界は次のとおりです。 1) 最初の h-ATG/CsA 後に観察される反応の大部分は部分的であり、正常な血球数に達する患者はわずか数名のみです。 2) 患者の 1/3 は初期 h-ATG/CsA に対して抵抗性です。 3) 再治療を受けたこれらの難治性患者の反応率はわずか 30% です。 4) h-ATG/CsA に対する初期反応後、反応者の 35% で血液学的再発が起こります。 5) 再発患者の間では、CsA の慢性使用がまれではなく、この薬剤への長期曝露による毒性を引き起こすことがよくあります (特に高齢患者の場合)。 6) クローン進化は依然として患者の 10 ～ 15% で観察されます。 これらの限界に対処するという目標に向かって、我々はウマATG/CsAに抵抗性のSAA患者に対するフルダラビン(Flu)とシクロホスファミド(Cy)の新しいレジメンを提案している。 血液学部門は、他家移植プロトコル (プロトコル 99-H-0050、97-H-0196、99-H-0064、99-H-0050、97-H-0196) における条件レジメンの一部としての Flu/Cy に関する豊富な経験を持っています。 、02-H-0111、01-H0162、03-H-0192、04-H-0112、06-H-0248、07-H-0136）。 さらに、このレジメンは、腫瘍浸潤リンパ球の注入前の自家HSCT用のNCI外科部門の準備レジメンに組み込まれています。 Flu/Cy は忍容性が高く、骨髄破壊を起こさない強力な免疫抑制療法です。 したがって、SAA における IST の現在の限界に対処するために、Flu/Cy を調査することを提案します。

この研究の主な目的は、難治性 SAA における Flu/Cy の安全性と有効性を評価することです。 主要エンドポイントは、6か月時点でSAAの基準を満たさなくなったこととして定義される血液学的反応となります。 副次評価項目は、再発、6か月後の血液学的回復の堅調さ、3か月および12か月後の反応、生存、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）へのクローン進化、骨髄異形成および急性白血病である。 主要エンドポイントは、6か月後の絶対好中球数、血小板数、および網赤血球数の変化です。 副次評価項目には、再発までの時間、細胞遺伝学の変化、死亡までの時間が含まれます。

資格:

- 馬ATGまたは馬とウサギの両方のATGによる治療後も改善しない重度の再生不良性貧血を患っている少なくとも2歳以上の個人。

デザイン：

• 最初のスクリーニング、病歴、血液検査の後、参加者は国立衛生研究所臨床センターの入院病棟に入院します。
• 参加者はシクロホスファミドを2日間投与され、その後フルダラビンが5日間投与されます。
• 参加者には、細菌、真菌、ウイルス感染を防ぐための抗生物質やその他の薬も投与されます。 参加者は白血球数が改善するまで定期的にこれらの薬を服用します。
• 臨床センターからの退院後、参加者は 3 か月後、6 か月後、および 5 年間毎年追跡評価を受けます。 評価には血液サンプルと定期的な骨髄生検が含まれます。