En pilotstudie av Fludarabin Plus Cyclofosfamid ved ildfast alvorlig aplastisk anemi

Alvorlig aplastisk anemi (SAA) er en livstruende benmargssviktlidelse preget av pancytopeni og hypocellulær benmarg. Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) gir mulighet for helbredelse hos 70 prosent av pasientene, men de fleste pasientene er ikke egnede kandidater for denne behandlingsmodaliteten på grunn av høy alder, komorbiditeter eller mangel på en histokompatibel donor. For disse pasientene er sammenlignbar langtidsoverlevelse oppnåelig med immunsuppressiv behandling (IST) med anti-tymocyttglobulin (ATG) og ciklosporin (CsA). Omtrent 1/3 av pasientene viser imidlertid ikke blodtellingsforbedring etter ATG/CsA og anses å ha refraktær sykdom. Videre antyder analyse av våre egne omfattende kliniske data at dårlige blodtellingsresponser på en enkelt kur med ATG (ikke-robuste respondere), selv når transfusjonsuavhengighet er oppnådd, forutsier en markant dårligere prognose sammenlignet med de som oppnår en robust hematologisk forbedring (protokoll 90-H-0146).

Hos pasienter som er refraktære mot heste-ATG (h-ATG) og ikke har et histokompatibelt søsken, er alternativ donor (AD) HSCT eller en gjentatt IST-kur alternativer. Registerdata tyder på at utfallet for AD HSCT i SAA ikke er like gunstig sammenlignet med en matchet søsken HSCT med langtidsoverlevelse på omtrent 40-50 prosent og høyere risiko for graft-versus-host-sykdom. I nyere mindre retrospektive studier kan imidlertid overlevelse etter AD HSCT hos barn konkurrere med en søskentransplantasjon når en urelatert donor som matcher i 10 humane leukocyttantigen (HLA) loci (matchet urelatert donor) er tilgjengelig. Med gjentatt IST har responsrater med kanin-anti-tymocytter variert fra 22 prosent opp til 77 prosent. Vår erfaring med refraktær SAA (protokoll 03-H-0249) er at kanin ATG + CsA og alemtuzumab er like effektive som bergingsterapier, med en responsrate på omtrent 30 prosent for hver behandling. For de 20-30 prosent av pasientene som forblir refraktære etter 2 behandlingskurer, har ytterligere IST-kurer vært av begrenset verdi med respons observert bare sporadisk. I tillegg har forsøk på å forbedre initial IST hos behandlingsnave pasienter (tillegg av mykofenolatmofetil og sirolimus) ikke gitt lovende regimer med aktivitet i SAA (protokollene 00-H-0032, 03-H-0193 og 06-H- 0034). Derfor er nye regimer nødvendig for å forbedre resultatene i SAA for de uten et histokompatibelt søsken, som omfatter flertallet av pasienter med denne sykdommen.

De nåværende begrensningene for IST i SAA er: 1) flertallet av responsene observert etter initial h-ATG/CsA er delvise med bare noen få pasienter som oppnår normale blodverdier; 2) 1/3 av pasientene er refraktære overfor initial h-ATG/CsA; 3) responsraten hos disse refraktære pasientene som er retirert er bare 30 prosent; 4) hematologiske tilbakefall forekommer hos 35 prosent av respondere etter initial respons på h-ATG/CsA; 5) blant residiverende pasienter er kronisk bruk av CsA ikke sjelden, noe som ofte fører til toksisitet fra langvarig eksponering for dette legemidlet (spesielt hos eldre pasienter); og 6) klonal evolusjon er fortsatt observert hos 10-15 % av pasientene. Mot målet om å adressere disse begrensningene foreslår vi et nytt kur med fludarabin (influensa) pluss cyklofosfamid (Cy) hos SAA-pasienter som er refraktære mot heste-ATG/CsA. Hematologiavdelingen har betydelig erfaring med influensa/cy som en del av tilstandsregimet i allotransplantasjonsprotokoller (protokollene 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). I tillegg har dette regimet blitt inkorporert i NCIs Surgery Branch-preparative regime for autolog HSCT før infusjon av tumorinfiltrerende lymfocytter. Flu/Cy tolereres godt og et kraftig immunsuppressivt regime som ikke er myeloablativt. Derfor foreslår vi å undersøke Flu/Cy for å adressere de nåværende begrensningene til IST i SAA.

Hovedmålet med denne studien er å vurdere sikkerheten og effekten av Flu/Cy ved refraktær SAA. Det primære endepunktet vil være hematologisk respons, definert som ikke lenger oppfyller kriteriene for SAA, etter 6 måneder. Sekundære endepunkter er tilbakefall, robusthet av hematologisk utvinning etter 6 måneder, respons etter 3 måneder og 12 måneder, overlevelse, klonal evolusjon til paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), myelodysplasi og akutt leukemi. Det primære endepunktet vil være endringer i absolutt antall nøytrofiler, antall blodplater og antall retikulocytter etter 6 måneder. Sekundære endepunkter vil inkludere tid til tilbakefall, endringer i cytogenetikk og tid til død.

Kvalifisering:

- Personer på minst 2 år som har alvorlig aplastisk anemi som ikke har blitt bedre etter behandling med hest ATG eller både hest og kanin ATG.

Design:

• Etter innledende screening, sykehistorie og blodprøver, vil deltakerne bli innlagt på døgnavdelingen ved National Institutes of Health Clinical Center.
• Deltakerne vil motta 2 dager med cyklofosfamid, etterfulgt av 5 dager med fludarabin.
• Deltakerne vil også motta antibiotika og andre legemidler for å beskytte mot bakterie-, sopp- og virusinfeksjoner. Deltakerne vil ta disse medisinene regelmessig inntil antallet hvite blodlegemer forbedres.
• Etter utskrivning fra klinisk senter vil deltakerne ha oppfølgingsevalueringer etter 3 måneder, 6 måneder og årlig i 5 år. Evalueringer vil inkludere blodprøver og periodiske benmargsbiopsier.