Pilottitutkimus Fludarabine Plus -syklofosfamidista tulenkestävässä vaikeassa aplastisessa anemiassa

Vaikea aplastinen anemia (SAA) on henkeä uhkaava luuytimen vajaatoimintasairaus, jolle on ominaista pansytopenia ja hyposellulaarinen luuydin. Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) tarjoaa mahdollisuuden parantumiseen 70 prosentilla potilaista, mutta useimmat potilaat eivät sovellu tähän hoitomuotoon iän, liitännäissairauksien tai histoyhteensopivan luovuttajan puutteen vuoksi. Näillä potilailla vastaava pitkäaikainen eloonjääminen on saavutettavissa immunosuppressiivisella hoidolla (IST) anti-tymosyyttiglobuliinilla (ATG) ja syklosporiinilla (CsA). Noin 1/3 potilaista ei kuitenkaan osoita verenkuvan paranemista ATG/CsA:n jälkeen, ja heillä katsotaan olevan refraktorinen sairaus. Lisäksi oman laajan kliinisen tietomme analyysi viittaa siihen, että huonot verenkuvavasteet yhdelle ATG-jaksolle (ei-vahvat vasteet), vaikka verensiirrosta riippumattomuus saavutettaisiin, ennustaa huomattavasti huonomman ennusteen verrattuna niihin, jotka saavuttavat voimakkaan hematologisen paranemisen (protokolla). 90-H-0146).

Potilaille, jotka eivät ole resistenttejä hevosen ATG:lle (h-ATG) ja joilla ei ole histoyhteensopivaa sisarusta, vaihtoehtoinen luovuttaja (AD) HSCT tai toistuva IST-kuori ovat vaihtoehtoja. Rekisteritiedot viittaavat siihen, että AD HSCT:n tulos SAA:ssa ei ole yhtä suotuisa verrattuna vastaavaan sisarus-HSCT:hen, jonka pitkäaikainen eloonjäämisaste on noin 40–50 prosenttia ja suurempi graft-versus-host -sairauden riski. Kuitenkin viimeaikaisissa pienemmissä retrospektiivisissä tutkimuksissa eloonjääminen AD HSCT:n jälkeen lapsilla kilpailee sisarusten siirrolla, kun saatavilla on riippumaton luovuttaja, joka vastaa 10 ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) lokusta (yhteensopiva riippumaton luovuttaja). Toistuvassa IST:ssä vasteprosentti kanin anti-tymosyytillä on vaihdellut 22 prosentista 77 prosenttiin. Kokemuksemme tulenkestävästä SAA:sta (protokolla 03-H-0249) on, että kanin ATG + CsA ja alemtutsumabi ovat yhtä tehokkaita kuin pelastushoidot, joiden vasteprosentti on noin 30 prosenttia jokaisessa hoidossa. Niille 20–30 prosentille potilaista, jotka eivät ole enää kahden hoitojakson jälkeen kestäviä, IST-kuureilla on ollut rajallista arvoa, ja vasteita on havaittu vain satunnaisesti. Lisäksi pyrkimykset parantaa alkuperäistä IST:tä potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa (mykofenolaattimofetiilin ja sirolimuusin lisääminen) eivät ole tuottaneet lupaavia hoito-ohjelmia, jotka olisivat aktiivisia SAA:ssa (protokollat ​​00-H-0032, 03-H-0193 ja 06-H- 0034). Siksi uusia hoito-ohjelmia tarvitaan parantamaan SAA-tuloksia niillä, joilla ei ole histoyhteensopivaa sisarusta, mikä kattaa suurimman osan tätä sairautta sairastavista potilaista.

IST:n nykyiset rajoitukset SAA:ssa ovat: 1) suurin osa ensimmäisen h-ATG/CsA:n jälkeen havaituista vasteista on osittaisia, ja vain muutama potilas saavuttaa normaalit verenkuvat; 2) 1/3 potilaista on refraktiivinen alkuperäiselle h-ATG/CsA:lle; 3) vasteprosentti näillä refraktorisilla potilailla, joita hoidetaan uudelleen, on vain 30 prosenttia; 4) hematologisia pahenemisvaiheita esiintyy 35 prosentilla vasteen saaneista alkuperäisen vasteen jälkeen h-ATG/CsA:lle; 5) uusiutuneiden potilaiden keskuudessa CsA:n krooninen käyttö ei ole harvinaista, mikä usein johtaa myrkyllisyyksiin pitkäaikaisesta altistumisesta tälle lääkkeelle (erityisesti vanhemmilla potilailla); ja 6) klooninen kehitys havaitaan edelleen 10-15 %:lla potilaista. Näiden rajoitusten poistamiseksi ehdotamme uutta fludarabiinin (Flu) ja syklofosfamidin (Cy) hoito-ohjelmaa hevosen ATG/CsA-resistenteille SAA-potilaille. Hematologian osastolla on huomattavaa kokemusta Flu/Cy:stä osana allotransplantaatioprotokollan kunto-ohjelmaa (protokollat ​​99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Lisäksi tämä hoito-ohjelma on sisällytetty NCI:n Surgery Branchin valmistelevaan hoito-ohjelmaan autologiselle HSCT:lle ennen kasvaimeen tunkeutuvien lymfosyyttien infuusiota. Flu/Cy on hyvin siedetty ja tehokas immunosuppressiivinen hoito-ohjelma, joka ei ole myeloablatiivinen. Siksi ehdotamme Flu/Cy:n tutkimista IST:n nykyisten rajoitusten korjaamiseksi SAA:ssa.

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on arvioida Flu/Cy:n turvallisuutta ja tehoa tulenkestävässä SAA:ssa. Ensisijainen päätetapahtuma on hematologinen vaste, joka ei enää täytä SAA-kriteerejä 6 kuukauden kuluttua. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat uusiutuminen, hematologisen toipumisen voimakkuus 6 kuukauden kohdalla, vaste 3 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla, eloonjääminen, klooninen evoluutio paroksismaaliseen yölliseen hemoglobinuriaan (PNH), myelodysplasia ja akuutti leukemia. Ensisijainen päätetapahtuma on absoluuttisen neutrofiilimäärän, verihiutalemäärän ja retikulosyyttimäärän muutokset 6 kuukauden kohdalla. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat aika uusiutumiseen, muutokset sytogenetiikassa ja aika kuolemaan.

Kelpoisuus:

- Vähintään 2-vuotiaat henkilöt, joilla on vaikea aplastinen anemia, joka ei ole parantunut hevosen ATG-hoidon tai sekä hevosen että kanin ATG-hoidon jälkeen.

Design:

• Ensimmäisen seulonnan, sairaushistorian ja verikokeen jälkeen osallistujat otetaan National Institutes of Health Clinical Centerin laitososastolle.
• Osallistujat saavat 2 päivää syklofosfamidia ja sen jälkeen 5 päivää fludarabiinia.
• Osallistujat saavat myös antibiootteja ja muita lääkkeitä suojaamaan bakteeri-, sieni- ja virusinfektioita vastaan. Osallistujat käyttävät näitä lääkkeitä säännöllisesti, kunnes heidän valkosolujensa määrä paranee.
• Kliinisestä keskuksesta kotiutumisen jälkeen osallistujille tehdään seuranta-arvioinnit 3 kuukauden, 6 kuukauden ja vuosittain 5 vuoden ajan. Arvioinnit sisältävät verinäytteitä ja säännöllisiä luuytimen biopsioita.