Badanie pilotażowe fludarabiny plus cyklofosfamidu w opornej na leczenie ciężkiej niedokrwistości aplastycznej

Ciężka niedokrwistość aplastyczna (SAA) to zagrażająca życiu niewydolność szpiku kostnego, charakteryzująca się pancytopenią i hipokomórką szpiku kostnego. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) daje możliwość wyleczenia u 70% pacjentów, ale większość pacjentów nie jest odpowiednimi kandydatami do tej metody leczenia ze względu na zaawansowany wiek, choroby współistniejące lub brak dawcy zgodnego histologicznie. W przypadku tych pacjentów porównywalne długoterminowe przeżycie jest możliwe dzięki leczeniu immunosupresyjnemu (IST) globuliną antytymocytarną (ATG) i cyklosporyną (CsA). Jednak około 1/3 pacjentów nie wykazuje poprawy morfologii krwi po ATG/CsA i uważa się, że mają chorobę oporną na leczenie. Co więcej, analiza własnych obszernych danych klinicznych sugeruje, że słaba odpowiedź morfologii krwi na pojedynczy cykl ATG (osoby nieodporne na odpowiedź), nawet po osiągnięciu niezależności od transfuzji, przewiduje znacznie gorsze rokowanie w porównaniu z tymi, którzy osiągają silną poprawę hematologiczną (protokół 90-H-0146).

U pacjentów opornych na końską ATG (h-ATG) i niemających zgodnego histologicznie rodzeństwa opcją jest HSCT od alternatywnego dawcy (AD) lub powtórzenie IST. Dane rejestrowe sugerują, że wynik AD HSCT w SAA nie jest tak korzystny w porównaniu z dopasowanym rodzeństwem HSCT z długoterminowym przeżyciem na poziomie około 40-50 procent i wyższym ryzykiem choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Jednak w ostatnich mniejszych badaniach retrospektywnych przeżycie po AD HSCT u dzieci rywalizuje z przeszczepem rodzeństwa, gdy dostępny jest niespokrewniony dawca, który pasuje w 10 loci ludzkiego antygenu leukocytów (HLA) (dopasowany dawca niespokrewniony). W przypadku powtórnego IST, wskaźniki odpowiedzi z antytymocytami króliczymi wahały się od 22 procent do 77 procent. Nasze doświadczenie w opornym SAA (protokół 03-H-0249) jest takie, że królicze ATG + CsA i alemtuzumab są równie skuteczne jako terapie ratunkowe, z odsetkiem odpowiedzi około 30 procent dla każdego leczenia. Dla 20-30 procent pacjentów, którzy pozostają oporni na leczenie po 2 cyklach leczenia, dalsze kursy IST miały ograniczoną wartość, a odpowiedzi obserwowano tylko sporadycznie. Ponadto wysiłki mające na celu poprawę początkowego IST u pacjentów nieleczonych (dodanie mykofenolanu mofetylu i syrolimusa) nie przyniosły obiecujących schematów z aktywnością w SAA (protokoły 00-H-0032, 03-H-0193 i 06-H- 0034). Dlatego potrzebne są nowe schematy leczenia, aby poprawić wyniki w SAA u osób bez zgodnego histologicznie rodzeństwa, które obejmują większość pacjentów z tą chorobą.

Obecne ograniczenia IST w SAA są następujące: 1) większość odpowiedzi obserwowanych po początkowym h-ATG/CsA jest częściowa, a tylko u kilku pacjentów dochodzi do prawidłowej morfologii krwi; 2) 1/3 pacjentów jest oporna na początkowe h-ATG/CsA; 3) wskaźnik odpowiedzi u pacjentów opornych na leczenie, którzy zostali ponownie poddani leczeniu, wynosi tylko 30 procent; 4) nawroty hematologiczne występują u 35 procent osób odpowiadających po początkowej odpowiedzi na h-ATG/CsA; 5) wśród pacjentów z nawrotem choroby przewlekłe stosowanie CsA nie jest rzadkością, co często prowadzi do toksyczności wynikającej z długotrwałej ekspozycji na ten lek (zwłaszcza u starszych pacjentów); oraz 6) ewolucja klonalna jest nadal obserwowana u 10-15% pacjentów. W celu rozwiązania tych ograniczeń proponujemy nowy schemat leczenia fludarabiną (grypa) plus cyklofosfamid (Cy) u pacjentów z SAA opornych na końską ATG/CsA. Oddział Hematologii ma duże doświadczenie z Flu/Cy jako częścią schematu warunkowego w protokołach allotransplantacji (protokoły 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Ponadto schemat ten został włączony do schematu przygotowawczego NCI Surgery Branch dla autologicznego HSCT przed infuzją limfocytów naciekających guz. Flu/Cy jest dobrze tolerowany i jest silnym schematem immunosupresyjnym, który nie jest mieloablacyjny. Dlatego proponujemy zbadanie Flu/Cy w celu rozwiązania obecnych ograniczeń IST w SAA.

Głównym celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności Flu/Cy w opornym na leczenie SAA. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odpowiedź hematologiczna, zdefiniowana jako niespełniająca już kryteriów SAA, po 6 miesiącach. Drugorzędowymi punktami końcowymi są nawrót, solidność poprawy hematologicznej po 6 miesiącach, odpowiedź po 3 i 12 miesiącach, przeżycie, klonalna ewolucja do napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH), mielodysplazja i ostra białaczka. Pierwszorzędowym punktem końcowym będą zmiany bezwzględnej liczby neutrofili, liczby płytek krwi i liczby retikulocytów po 6 miesiącach. Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować czas do nawrotu, zmiany w cytogenetyce i czas do zgonu.

Uprawnienia:

- Osoby w wieku co najmniej 2 lat z ciężką niedokrwistością aplastyczną, która nie uległa poprawie po leczeniu końskim ATG lub zarówno końskim, jak i króliczym ATG.

Projekt:

• Po wstępnym badaniu przesiewowym, historii medycznej i badaniach krwi uczestnicy zostaną przyjęci na oddział szpitalny w Centrum Klinicznym Narodowych Instytutów Zdrowia.
• Uczestnicy otrzymają cyklofosfamid przez 2 dni, a następnie przez 5 dni fludarabinę.
• Uczestnicy otrzymają również antybiotyki i inne leki chroniące przed infekcjami bakteryjnymi, grzybiczymi i wirusowymi. Uczestnicy będą regularnie przyjmować te leki, dopóki liczba białych krwinek nie ulegnie poprawie.
• Po wypisaniu z ośrodka klinicznego uczestnicy będą przechodzić oceny kontrolne po 3 miesiącach, 6 miesiącach i co roku przez 5 lat. Oceny obejmą próbki krwi i okresowe biopsje szpiku kostnego.