Pilotní studie fludarabin plus cyklofosfamid u refrakterní těžké aplastické anémie

Těžká aplastická anémie (SAA) je život ohrožující porucha selhání kostní dřeně charakterizovaná pancytopenií a hypocelulární kostní dření. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nabízí možnost vyléčení u 70 procent pacientů, ale většina pacientů není vhodnými kandidáty pro tuto léčebnou modalitu kvůli pokročilému věku, komorbiditám nebo nedostatku histokompatibilního dárce. U těchto pacientů je srovnatelné dlouhodobé přežití dosažitelné imunosupresivní léčbou (IST) s antithymocytárním globulinem (ATG) a cyklosporinem (CsA). Přibližně 1/3 pacientů však nevykazuje zlepšení krevního obrazu po ATG/CsA a jsou považováni za refrakterní onemocnění. Kromě toho analýza našich vlastních rozsáhlých klinických údajů naznačuje, že špatné odpovědi krevního obrazu na jeden cyklus ATG (nonrobust responders), i když je dosaženo nezávislosti na transfuzi, předpovídá výrazně horší prognózu ve srovnání s těmi, kteří dosáhli výrazného hematologického zlepšení (protokol 90-H-0146).

U pacientů, kteří jsou refrakterní na koňskou ATG (h-ATG) a nemají histokompatibilního sourozence, jsou možností alternativního dárce (AD) HSCT nebo opakovaný průběh IST. Údaje z registru naznačují, že výsledek AD HSCT u SAA není tak příznivý ve srovnání s odpovídající sourozeneckou HSCT s dlouhodobým přežitím asi 40–50 procent a vyšším rizikem reakce štěpu proti hostiteli. V nedávných menších retrospektivních studiích však přežití po AD HSCT u dětí soupeří s přežitím po sourozenecké transplantaci, pokud je k dispozici nepříbuzný dárce, který se shoduje v 10 lokusech lidského leukocytárního antigenu (HLA) (shodný nepříbuzný dárce). Při opakované IST se míra odezvy na králičí antithymocyty pohybovala od 22 procent do 77 procent. Naše zkušenost s refrakterní SAA (protokol 03-H-0249) je taková, že králičí ATG + CsA a alemtuzumab jsou stejně účinné jako záchranné terapie, s mírou odezvy asi 30 procent na každou léčbu. Pro 20–30 procent pacientů, kteří zůstávají refrakterní i po 2 cyklech léčby, měly další cykly IST omezenou hodnotu a odpovědi byly pozorovány pouze příležitostně. Kromě toho úsilí o zlepšení počáteční IST u dosud neléčených pacientů (přidání mykofenolátmofetilu a sirolimu) nepřineslo slibné režimy s aktivitou v SAA (protokoly 00-H-0032, 03-H-0193 a 06-H- 0034). Proto jsou zapotřebí nové režimy ke zlepšení výsledků u SAA u pacientů bez histokompatibilního sourozence, což zahrnuje většinu pacientů s tímto onemocněním.

Současná omezení IST u SAA jsou: 1) většina odpovědí pozorovaných po počátečním h-ATG/CsA je částečná a pouze několik pacientů dosáhlo normálního krevního obrazu; 2) 1/3 pacientů je refrakterních na počáteční h-ATG/CsA; 3) míra odezvy u těchto refrakterních pacientů, kteří jsou znovu léčeni, je pouze 30 procent; 4) hematologické relapsy se objevují u 35 procent respondentů po počáteční odpovědi na h-ATG/CsA; 5) u pacientů s relapsem není chronické užívání CsA neobvyklé, což často vede k toxicitě z dlouhodobé expozice tomuto léku (zejména u starších pacientů); a 6) klonální evoluce je stále pozorována u 10-15 % pacientů. S cílem vyřešit tato omezení navrhujeme nový režim fludarabin (Chřipka) plus cyklofosfamid (Cy) u pacientů se SAA refrakterních na koňské ATG/CsA. Pobočka hematologie má značné zkušenosti s chřipkou/Cy jako součástí stavového režimu v alotransplantačních protokolech (protokoly 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Kromě toho byl tento režim začleněn do přípravného režimu NCI's Surgery Branch pro autologní HSCT před infuzí lymfocytů infiltrujících nádor. Flu/Cy je dobře snášena a jde o silný imunosupresivní režim, který není myeloablativní. Proto navrhujeme prozkoumat chřipku/cyklus k řešení současných omezení IST v SAA.

Hlavním cílem této studie je posoudit bezpečnost a účinnost Flu/Cy u refrakterních SAA. Primárním cílovým parametrem bude hematologická odpověď, definovaná jako již nesplňující kritéria pro SAA, po 6 měsících. Sekundárními cílovými parametry jsou relaps, robustnost hematologického zotavení za 6 měsíců, odpověď za 3 měsíce a 12 měsíců, přežití, klonální evoluce do paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH), myelodysplazie a akutní leukémie. Primárním cílovým parametrem budou změny absolutního počtu neutrofilů, počtu krevních destiček a počtu retikulocytů po 6 měsících. Sekundární koncové body budou zahrnovat dobu do relapsu, změny v cytogenetice a dobu do smrti.

Způsobilost:

- Jedinci ve věku alespoň 2 let, kteří mají těžkou aplastickou anémii, která se nezlepšila po léčbě koňským ATG nebo koňským i králičím ATG.

Design:

• Po úvodním screeningu, anamnéze a krevních testech budou účastníci přijati na lůžkovou jednotku v klinickém centru National Institutes of Health.
• Účastníci dostanou 2 dny cyklofosfamid a následně 5 dní fludarabinu.
• Účastníci také obdrží antibiotika a další léky na ochranu před bakteriálními, plísňovými a virovými infekcemi. Účastníci budou tyto léky užívat pravidelně, dokud se jejich počet bílých krvinek nezlepší.
• Po propuštění z klinického centra budou mít účastníci následná hodnocení po 3 měsících, 6 měsících a ročně po dobu 5 let. Vyhodnocení bude zahrnovat vzorky krve a pravidelné biopsie kostní dřeně.