Uno studio pilota sulla fludarabina più ciclofosfamide nell'anemia aplastica grave refrattaria

L'anemia aplastica grave (SAA) è una malattia del midollo osseo potenzialmente letale caratterizzata da pancitopenia e midollo osseo ipocellulare. Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) offre l'opportunità di cura nel 70% dei pazienti, ma la maggior parte dei pazienti non è un candidato idoneo per questa modalità di trattamento a causa dell'età avanzata, delle comorbidità o della mancanza di un donatore istocompatibile. Per questi pazienti, è possibile ottenere una sopravvivenza a lungo termine comparabile con il trattamento immunosoppressivo (IST) con globulina antitimocitica (ATG) e ciclosporina (CsA). Tuttavia, circa 1/3 dei pazienti non mostra un miglioramento dell'emocromo dopo ATG/CsA e viene considerato affetto da malattia refrattaria. Inoltre, l'analisi dei nostri ampi dati clinici suggerisce che le scarse risposte ematiche a un singolo ciclo di ATG (responder non robusti), anche quando si ottiene l'indipendenza dalle trasfusioni, predice una prognosi nettamente peggiore rispetto a coloro che ottengono un robusto miglioramento ematologico (protocollo 90-H-0146).

Nei pazienti refrattari all'ATG del cavallo (h-ATG) e non hanno un fratello istocompatibile, l'HSCT da donatore alternativo (AD) o un ciclo ripetuto di IST sono le opzioni. I dati del registro suggeriscono che l'esito per l'HSCT di AD nella SAA non è così favorevole rispetto a un HSCT di pari livello con sopravvivenza a lungo termine di circa il 40-50% e un rischio più elevato di malattia del trapianto contro l'ospite. Tuttavia, in recenti studi retrospettivi più piccoli, la sopravvivenza dopo HSCT AD nei bambini rivaleggia con quella di un trapianto di fratelli quando è disponibile un donatore non imparentato che corrisponde a 10 loci dell'antigene leucocitario umano (HLA) (donatore non imparentato abbinato). Con la ripetizione dell'IST, i tassi di risposta con l'antitimocita di coniglio sono variati dal 22% al 77%. La nostra esperienza nella SAA refrattaria (protocollo 03-H-0249) è che l'ATG + CsA di coniglio e l'alemtuzumab sono ugualmente efficaci come terapie di salvataggio, con un tasso di risposta di circa il 30% per ciascun trattamento. Per il 20-30% dei pazienti che rimangono refrattari dopo 2 cicli di trattamento, ulteriori cicli di IST sono stati di valore limitato con risposte osservate solo occasionalmente. Inoltre, gli sforzi per migliorare l'IST iniziale nei pazienti na ve al trattamento (aggiunta di micofenolato mofetile e sirolimus) non hanno prodotto regimi promettenti con attività nell'ASA (protocolli 00-H-0032, 03-H-0193 e 06-H- 0034). Pertanto, sono necessari nuovi regimi per migliorare i risultati nella SAA per quelli senza un fratello istocompatibile, che comprendono la maggior parte dei pazienti con questa malattia.

Le attuali limitazioni dell'IST nell'ASA sono: 1) la maggior parte delle risposte osservate dopo l'iniziale h-ATG/CsA sono parziali con solo pochi pazienti che raggiungono una normale conta ematica; 2) 1/3 dei pazienti è refrattario all'h-ATG/CsA iniziale; 3) il tasso di risposta in questi pazienti refrattari che vengono ritrattati è solo del 30%; 4) le recidive ematologiche si verificano nel 35% dei responder dopo la risposta iniziale a h-ATG/CsA; 5) tra i pazienti recidivati ​​non è infrequente l'uso cronico di CsA che spesso porta a tossicità da esposizione a lungo termine a questo farmaco (soprattutto nei pazienti più anziani); e 6) l'evoluzione clonale è ancora osservata nel 10-15% dei pazienti. Con l'obiettivo di affrontare queste limitazioni, proponiamo un nuovo regime di fludarabina (influenza) più ciclofosfamide (Cy) nei pazienti affetti da SAA refrattari all'ATG/CsA del cavallo. Il ramo di ematologia ha una notevole esperienza con Flu/Cy come parte del regime condizionale nei protocolli di allotrapianto (protocolli 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Inoltre, questo regime è stato incorporato nel regime preparatorio del ramo chirurgico dell'NCI per l'HSCT autologo prima dell'infusione di linfociti infiltranti il ​​tumore. Flu/Cy è ben tollerato ed è un potente regime immunosoppressivo non mieloablativo. Pertanto, proponiamo di studiare Flu/Cy per affrontare le attuali limitazioni dell'IST nell'ASA.

L'obiettivo principale di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia di Flu/Cy nella SAA refrattaria. L'endpoint primario sarà la risposta ematologica, definita come non più conforme ai criteri per SAA, a 6 mesi. Gli endpoint secondari sono recidiva, robustezza del recupero ematologico a 6 mesi, risposta a 3 mesi e 12 mesi, sopravvivenza, evoluzione clonale a emoglobinuria parossistica notturna (EPN), mielodisplasia e leucemia acuta. L'endpoint primario sarà la variazione della conta assoluta dei neutrofili, della conta piastrinica e della conta dei reticolociti a 6 mesi. Gli endpoint secondari includeranno il tempo alla ricaduta, i cambiamenti nella citogenetica e il tempo alla morte.

Eleggibilità:

- Individui di almeno 2 anni di età che hanno una grave anemia aplastica che non è migliorata dopo il trattamento con ATG di cavallo o sia di cavallo che di coniglio.

Progetto:

• Dopo lo screening iniziale, la storia medica e gli esami del sangue, i partecipanti saranno ammessi all'unità di degenza presso il National Institutes of Health Clinical Center.
• I partecipanti riceveranno 2 giorni di ciclofosfamide, seguiti da 5 giorni di fludarabina.
• I partecipanti riceveranno anche antibiotici e altri farmaci per proteggersi da infezioni batteriche, fungine e virali. I partecipanti assumeranno questi farmaci regolarmente fino a quando il loro numero di globuli bianchi non migliorerà.
• Dopo la dimissione dal centro clinico, i partecipanti avranno valutazioni di follow-up a 3 mesi, 6 mesi e annualmente per 5 anni. Le valutazioni includeranno campioni di sangue e biopsie periodiche del midollo osseo.