Een pilootstudie van fludarabine plus cyclofosfamide bij refractaire ernstige aplastische anemie

Ernstige aplastische anemie (SAA) is een levensbedreigende aandoening van het beenmergfalen die wordt gekenmerkt door pancytopenie en een hypocellulair beenmerg. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) biedt de mogelijkheid tot genezing bij 70 procent van de patiënten, maar de meeste patiënten zijn geen geschikte kandidaten voor deze behandelingsmodaliteit vanwege hoge leeftijd, comorbiditeiten of het ontbreken van een histocompatibele donor. Voor deze patiënten is een vergelijkbare langetermijnoverleving haalbaar met immunosuppressieve behandeling (IST) met antithymocytenglobuline (ATG) en ciclosporine (CsA). Ongeveer 1/3 van de patiënten vertoont echter geen verbetering van het bloedbeeld na ATG/CsA en wordt beschouwd als een refractaire ziekte. Bovendien suggereert analyse van onze eigen uitgebreide klinische gegevens dat een slechte respons van het bloedbeeld op een enkele ATG-kuur (niet-robuuste responders), zelfs wanneer transfusie-onafhankelijkheid is bereikt, een aanmerkelijk slechtere prognose voorspelt in vergelijking met degenen die een robuuste hematologische verbetering bereiken (protocol 90-H-0146).

Bij patiënten die refractair zijn voor paarden-ATG (h-ATG) en geen histocompatibele broer of zus hebben, zijn alternatieve donor (AD) HSCT of een herhalingskuur van IST opties. Registratiegegevens suggereren dat de uitkomst voor AD HSCT bij SAA niet zo gunstig is in vergelijking met een gematchte broer of zus HSCT met een langetermijnoverleving van ongeveer 40-50 procent en een hoger risico op graft-versus-host-ziekte. In recente kleinere retrospectieve onderzoeken is de overleving na AD HSCT bij kinderen echter vergelijkbaar met die van een broer of zus transplantatie wanneer een niet-verwante donor beschikbaar is die overeenkomt met 10 humane leukocytenantigeen (HLA) loci (gematchte niet-verwante donor). Met herhaalde IST varieerden de responspercentages met anti-thymocyten van konijnen van 22 procent tot 77 procent. Onze ervaring met refractaire SAA (protocol 03-H-0249) is dat ATG + CsA van konijnen en alemtuzumab even effectief zijn als bergingstherapieën, met een responspercentage van ongeveer 30 procent voor elke behandeling. Voor de 20-30 procent van de patiënten die refractair blijven na 2 behandelingskuren, waren verdere IST-kuren van beperkte waarde en werden slechts incidenteel reacties waargenomen. Bovendien hebben pogingen om de initiële IST te verbeteren bij niet-behandelde patiënten (toevoeging van mycofenolaatmofetil en sirolimus) geen veelbelovende regimes opgeleverd met activiteit bij SAA (protocollen 00-H-0032, 03-H-0193 en 06-H- 0034). Daarom zijn nieuwe regimes nodig om de resultaten bij SAA te verbeteren voor mensen zonder een histocompatibele broer of zus, die de meerderheid van de patiënten met deze ziekte omvat.

De huidige beperkingen van IST bij SAA zijn: 1) de meeste reacties die worden waargenomen na initiële h-ATG/CsA zijn partieel, waarbij slechts een paar patiënten normale bloedtellingen bereiken; 2) 1/3 van de patiënten is ongevoelig voor initiële h-ATG/CsA; 3) het responspercentage bij deze refractaire patiënten die zich terugtrekken is slechts 30 procent; 4) hematologische recidieven komen voor bij 35 procent van de responders na initiële respons op h-ATG/CsA; 5) bij recidiverende patiënten is chronisch gebruik van CsA niet zeldzaam, wat vaak leidt tot toxiciteit door langdurige blootstelling aan dit geneesmiddel (vooral bij oudere patiënten); en 6) klonale evolutie wordt nog steeds waargenomen bij 10-15% van de patiënten. Om deze beperkingen aan te pakken, stellen we een nieuw regime voor van fludarabine (Flu) plus cyclofosfamide (Cy) bij SAA-patiënten die refractair zijn voor paarden-ATG/CsA. De Afdeling Hematologie heeft veel ervaring met Griep/Cy als onderdeel van het conditieregime in allotransplantatieprotocollen (protocollen 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Bovendien is dit regime opgenomen in het voorbereidende regime van de NCI's Surgery Branch voor autologe HSCT voorafgaand aan infusie van tumor-infiltrerende lymfocyten. Flu/Cy wordt goed verdragen en is een krachtig immunosuppressief regime dat niet myeloablatief is. Daarom stellen we voor om Flu/Cy te onderzoeken om de huidige beperkingen van IST bij SAA aan te pakken.

Het hoofddoel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van Flu/Cy bij refractaire SAA. Het primaire eindpunt is de hematologische respons, gedefinieerd als niet langer voldoen aan de criteria voor SAA, na 6 maanden. Secundaire eindpunten zijn terugval, robuustheid van hematologisch herstel na 6 maanden, respons na 3 maanden en 12 maanden, overleving, klonale evolutie naar paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), myelodysplasie en acute leukemie. Het primaire eindpunt is verandering van het absolute aantal neutrofielen, het aantal bloedplaatjes en het aantal reticulocyten na 6 maanden. Secundaire eindpunten zijn tijd tot terugval, veranderingen in cytogenetica en tijd tot overlijden.

Geschiktheid:

- Personen van minstens 2 jaar oud die ernstige aplastische anemie hebben die niet is verbeterd na behandeling met ATG van paard of ATG van zowel paard als konijn.

Ontwerp:

• Na een eerste screening, medische geschiedenis en bloedonderzoek worden de deelnemers opgenomen in de intramurale afdeling van het National Institutes of Health Clinical Center.
• Deelnemers krijgen 2 dagen cyclofosfamide, gevolgd door 5 dagen fludarabine.
• Deelnemers krijgen ook antibiotica en andere medicijnen ter bescherming tegen bacteriële, schimmel- en virale infecties. Deelnemers zullen deze medicijnen regelmatig gebruiken totdat hun aantal witte bloedcellen verbetert.
• Na ontslag uit het klinisch centrum krijgen deelnemers na 3 maanden, 6 maanden en jaarlijks gedurende 5 jaar vervolgevaluaties. Evaluaties omvatten bloedmonsters en periodieke beenmergbiopten.