Eine Pilotstudie zu Fludarabin plus Cyclophosphamid bei refraktärer schwerer aplastischer Anämie

Schwere aplastische Anämie (SAA) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des Knochenmarks, die durch Panzytopenie und ein hypozelluläres Knochenmark gekennzeichnet ist. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) bietet bei 70 Prozent der Patienten die Möglichkeit einer Heilung, die meisten Patienten sind jedoch aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters, von Komorbiditäten oder des Fehlens eines histokompatiblen Spenders keine geeigneten Kandidaten für diese Behandlungsmethode. Für diese Patienten ist mit einer immunsuppressiven Behandlung (IST) mit Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) und Cyclosporin (CsA) ein vergleichbares Langzeitüberleben erreichbar. Allerdings zeigt etwa ein Drittel der Patienten nach ATG/CsA keine Verbesserung des Blutbildes und es wird davon ausgegangen, dass sie an einer refraktären Erkrankung leiden. Darüber hinaus legt die Analyse unserer eigenen umfangreichen klinischen Daten nahe, dass eine schlechte Reaktion des Blutbildes auf eine einzige ATG-Behandlung (nicht robuste Responder), selbst wenn Transfusionsunabhängigkeit erreicht wird, eine deutlich schlechtere Prognose vorhersagt als diejenigen, die eine deutliche hämatologische Verbesserung erreichen (Protokoll). 90-H-0146).

Bei Patienten, die auf Pferde-ATG (h-ATG) refraktär sind und kein histokompatibles Geschwisterkind haben, sind die HSCT eines alternativen Spenders (AD) oder eine wiederholte IST-Behandlung Optionen. Registerdaten deuten darauf hin, dass das Ergebnis einer AD-HSCT bei SAA im Vergleich zu einer gleichgeschlechtlichen HSCT mit einer Langzeitüberlebensrate von etwa 40–50 Prozent und einem höheren Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung nicht so günstig ist. Aktuelle kleinere retrospektive Studien zeigen jedoch, dass das Überleben nach AD-HSCT bei Kindern mit dem einer Geschwistertransplantation vergleichbar ist, wenn ein nicht verwandter Spender verfügbar ist, der in 10 Loci des menschlichen Leukozytenantigens (HLA) übereinstimmt (passender nicht verwandter Spender). Bei wiederholter IST schwankten die Ansprechraten mit Kaninchen-Antithymozyten zwischen 22 Prozent und 77 Prozent. Unsere Erfahrung mit refraktärem SAA (Protokoll 03-H-0249) zeigt, dass Kaninchen-ATG + CsA und Alemtuzumab genauso wirksam sind wie Salvage-Therapien, mit einer Ansprechrate von etwa 30 Prozent für jede Behandlung. Für die 20 bis 30 Prozent der Patienten, die nach zwei Behandlungszyklen refraktär blieben, waren weitere IST-Zyklen von begrenztem Wert, da nur gelegentlich Reaktionen beobachtet wurden. Darüber hinaus haben die Bemühungen zur Verbesserung der anfänglichen IST bei nicht vorbehandelten Patienten (Zugabe von Mycophenolatmofetil und Sirolimus) nicht zu vielversprechenden Therapien mit Aktivität bei SAA geführt (Protokolle 00-H-0032, 03-H-0193 und 06-H-0193). 0034). Daher sind neuartige Therapien erforderlich, um die Ergebnisse bei SAA für Patienten ohne histokompatible Geschwister zu verbessern, die die Mehrheit der Patienten mit dieser Krankheit ausmachen.

Die aktuellen Einschränkungen von IST bei SAA sind: 1) Die Mehrzahl der nach anfänglichem h-ATG/CsA beobachteten Reaktionen ist partiell, wobei nur wenige Patienten ein normales Blutbild erreichen; 2) 1/3 der Patienten sind gegenüber anfänglichem h-ATG/CsA refraktär; 3) Die Rücklaufquote bei diesen refraktären Patienten, die erneut behandelt werden, beträgt nur 30 Prozent; 4) hämatologische Rückfälle treten bei 35 Prozent der Responder nach der ersten Reaktion auf h-ATG/CsA auf; 5) Bei Patienten mit Rückfällen ist die chronische Einnahme von CsA nicht selten, was oft zu Toxizitäten durch die langfristige Exposition gegenüber diesem Medikament führt (insbesondere bei älteren Patienten); und 6) bei 10–15 % der Patienten wird immer noch eine klonale Evolution beobachtet. Um diese Einschränkungen zu beseitigen, schlagen wir eine neuartige Therapie mit Fludarabin (Flu) plus Cyclophosphamid (Cy) bei SAA-Patienten vor, die gegenüber Pferde-ATG/CsA refraktär sind. Die Abteilung für Hämatologie verfügt über beträchtliche Erfahrung mit Grippe/Cy als Teil des Krankheitsschemas in Allotransplantationsprotokollen (Protokolle 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196). , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Darüber hinaus wurde dieses Schema in das präparative Schema der Surgery Branch des NCI für die autologe HSCT vor der Infusion tumorinfiltrierender Lymphozyten integriert. Grippe/Cy ist gut verträglich und ein wirksames immunsuppressives Regime, das nicht myeloablativ ist. Daher schlagen wir vor, Grippe/Cy zu untersuchen, um die aktuellen Einschränkungen von IST bei SAA anzugehen.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Sicherheit und Wirksamkeit von Grippe/Cy bei refraktärem SAA zu bewerten. Der primäre Endpunkt wird das hämatologische Ansprechen sein, das heißt, dass die Kriterien für SAA nach 6 Monaten nicht mehr erfüllt werden. Sekundäre Endpunkte sind Rückfall, Robustheit der hämatologischen Erholung nach 6 Monaten, Ansprechen nach 3 Monaten und 12 Monaten, Überleben, klonale Entwicklung zu paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), Myelodysplasie und akuter Leukämie. Der primäre Endpunkt wird die Veränderung der absoluten Neutrophilenzahl, der Thrombozytenzahl und der Retikulozytenzahl nach 6 Monaten sein. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Zeit bis zum Rückfall, Veränderungen in der Zytogenetik und die Zeit bis zum Tod.

Teilnahmeberechtigung:

- Personen im Alter von mindestens 2 Jahren, die an schwerer aplastischer Anämie leiden, die sich nach der Behandlung mit Pferde-ATG oder sowohl Pferde- als auch Kaninchen-ATG nicht gebessert hat.

Design:

• Nach der ersten Untersuchung, Anamnese und Blutuntersuchungen werden die Teilnehmer in die stationäre Abteilung des National Institutes of Health Clinical Center aufgenommen.
• Die Teilnehmer erhalten 2 Tage Cyclophosphamid, gefolgt von 5 Tagen Fludarabin.
• Die Teilnehmer erhalten außerdem Antibiotika und andere Medikamente zum Schutz vor bakteriellen, Pilz- und Virusinfektionen. Die Teilnehmer werden diese Medikamente regelmäßig einnehmen, bis sich ihre Anzahl weißer Blutkörperchen verbessert.
• Nach der Entlassung aus dem klinischen Zentrum werden die Teilnehmer alle 3 Monate, 6 Monate und 5 Jahre lang jährlich einer Nachuntersuchung unterzogen. Zu den Auswertungen gehören Blutproben und regelmäßige Knochenmarkbiopsien.