En pilotstudie av Fludarabin Plus cyklofosfamid vid svår refraktär aplastisk anemi

Svår aplastisk anemi (SAA) är en livshotande benmärgssviktsjukdom som kännetecknas av pancytopeni och en hypocellulär benmärg. Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) erbjuder möjlighet till bot hos 70 procent av patienterna, men de flesta patienter är inte lämpliga kandidater för denna behandlingsmodalitet på grund av hög ålder, komorbiditeter eller brist på en histokompatibel donator. För dessa patienter kan jämförbar långtidsöverlevnad uppnås med immunsuppressiv behandling (IST) med anti-tymocytglobulin (ATG) och ciklosporin (CsA). Ungefär 1/3 av patienterna visar dock ingen förbättring av blodtalet efter ATG/CsA och anses ha refraktär sjukdom. Dessutom tyder analys av våra egna omfattande kliniska data på att dåliga blodvärdessvar på en enstaka kur av ATG (icke-robusta responders), även när transfusionsoberoende uppnås, förutspår en markant sämre prognos jämfört med de som uppnår en robust hematologisk förbättring (protokoll 90-H-0146).

Hos patienter som är refraktära mot häst-ATG (h-ATG) och inte har ett histokompatibelt syskon är alternativ donator (AD) HSCT eller en upprepad IST-kur alternativ. Registerdata tyder på att utfallet för AD HSCT i SAA inte är lika gynnsamt jämfört med ett matchat syskon HSCT med långtidsöverlevnad på cirka 40-50 procent och en högre risk för graft-versus-host-sjukdom. I senare mindre retrospektiva studier kan dock överlevnaden efter AD HSCT hos barn konkurrera med en syskontransplantation när en obesläktad donator som matchar i 10 humana leukocytantigen (HLA) loci (matchad obesläktad givare) är tillgänglig. Med upprepad IST har svarsfrekvensen med kanin-anti-tymocyt varierat från 22 procent upp till 77 procent. Vår erfarenhet av refraktär SAA (protokoll 03-H-0249) är att kanin ATG + CsA och alemtuzumab är lika effektiva som räddningsterapier, med en svarsfrekvens på cirka 30 procent för varje behandling. För de 20-30 procent av patienterna som förblir refraktära efter 2 behandlingskurer har ytterligare IST-kurer varit av begränsat värde med svar endast observerats ibland. Dessutom har ansträngningar för att förbättra initial IST hos behandlingsnave patienter (tillägg av mykofenolatmofetil och sirolimus) inte gett lovande regimer med aktivitet i SAA (protokoll 00-H-0032, 03-H-0193 och 06-H- 0034). Därför behövs nya kurer för att förbättra resultaten i SAA för dem utan ett histokompatibelt syskon, vilket omfattar majoriteten av patienterna med denna sjukdom.

De nuvarande begränsningarna för IST i SAA är: 1) majoriteten av de svar som observerats efter initial h-ATG/CsA är partiella med endast ett fåtal patienter som uppnår normala blodvärden; 2) 1/3 av patienterna är refraktära mot initial h-ATG/CsA; 3) svarsfrekvensen hos dessa refraktära patienter som retireras är endast 30 procent; 4) hematologiska återfall inträffar hos 35 procent av de som svarat efter initialt svar på h-ATG/CsA; 5) bland patienter med återfall är kronisk användning av CsA inte sällan, vilket ofta leder till toxicitet från långvarig exponering för detta läkemedel (särskilt hos äldre patienter); och 6) klonal utveckling observeras fortfarande hos 10-15 % av patienterna. Mot målet att ta itu med dessa begränsningar föreslår vi en ny regim av fludarabin (Flu) plus cyklofosfamid (Cy) hos SAA-patienter som är refraktära mot häst ATG/CsA. Hematology Branch har betydande erfarenhet av Flu/Cy som en del av tillståndsregimen i allotransplantationsprotokoll (protokoll 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Dessutom har denna regim införlivats i NCI:s Surgery Branch-förberedande regim för autolog HSCT före infusion av tumörinfiltrerande lymfocyter. Influensa/Cy tolereras väl och en potent immunsuppressiv regim som inte är myeloablativ. Därför föreslår vi att undersöka Flu/Cy för att ta itu med de nuvarande begränsningarna av IST i SAA.

Huvudsyftet med denna studie är att bedöma säkerheten och effekten av Flu/Cy vid refraktär SAA. Det primära effektmåttet kommer att vara hematologisk respons, definierad som att den inte längre uppfyller kriterierna för SAA, efter 6 månader. Sekundära effektmått är återfall, robusthet av hematologisk återhämtning efter 6 månader, svar efter 3 månader och 12 månader, överlevnad, klonal utveckling till paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), myelodysplasi och akut leukemi. Det primära effektmåttet kommer att vara förändringar i absolut antal neutrofiler, antal blodplättar och antal retikulocyter efter 6 månader. Sekundära effektmått inkluderar tid till återfall, förändringar i cytogenetik och tid till dödsfall.

Behörighet:

- Personer minst 2 år som har svår aplastisk anemi som inte har förbättrats efter behandling med häst-ATG eller både häst- och kanin-ATG.

Design:

• Efter initial screening, sjukdomshistoria och blodprov kommer deltagarna att antas till slutenvårdsenheten vid National Institutes of Health Clinical Center.
• Deltagarna kommer att få 2 dagars cyklofosfamid, följt av 5 dagar med fludarabin.
• Deltagarna kommer också att få antibiotika och andra läkemedel för att skydda mot bakterie-, svamp- och virusinfektioner. Deltagarna kommer att ta dessa läkemedel regelbundet tills deras antal vita blodkroppar förbättras.
• Efter utskrivning från det kliniska centret kommer deltagarna att ha uppföljningsutvärderingar efter 3 månader, 6 månader och årligen under 5 år. Utvärderingar kommer att omfatta blodprover och periodiska benmärgsbiopsier.