Une étude pilote sur la fludarabine plus cyclophosphamide dans l'anémie aplasique sévère réfractaire

L'anémie aplasique sévère (AAS) est une insuffisance médullaire potentiellement mortelle caractérisée par une pancytopénie et une moelle osseuse hypocellulaire. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) offre la possibilité de guérison chez 70 % des patients, mais la plupart des patients ne sont pas des candidats appropriés pour cette modalité de traitement en raison de leur âge avancé, de comorbidités ou de l'absence de donneur histocompatible. Pour ces patients, une survie à long terme comparable est possible avec un traitement immunosuppresseur (IST) avec de la globuline anti-thymocyte (ATG) et de la cyclosporine (CsA). Cependant, environ 1/3 des patients ne présentent pas d'amélioration de la numération globulaire après ATG/CsA et sont considérés comme ayant une maladie réfractaire. En outre, l'analyse de nos propres données cliniques approfondies suggère qu'une faible réponse de la numération globulaire à un seul cycle d'ATG (répondeurs non robustes), même lorsque l'indépendance transfusionnelle est atteinte, prédit un pronostic nettement pire par rapport à ceux qui obtiennent une amélioration hématologique robuste (protocole 90-H-0146) .

Chez les patients réfractaires à l'ATG du cheval (h-ATG) et qui n'ont pas de frère ou de sœur histocompatible, une HSCT avec donneur alternatif (AD) ou un cycle répété d'IST sont des options. Les données du registre suggèrent que le résultat de la GCSH AD dans SAA n'est pas aussi favorable que celui d'une GCSH fraternelle appariée avec une survie à long terme d'environ 40 à 50 % et un risque plus élevé de maladie du greffon contre l'hôte. Cependant, dans des études rétrospectives récentes de moindre envergure, la survie après AD HSCT chez les enfants rivalise avec celle d'une greffe de frère ou de sœur lorsqu'un donneur non apparenté qui correspond à 10 loci d'antigène leucocytaire humain (HLA) (donneur non apparenté apparié) est disponible. Avec l'IST répétée, les taux de réponse avec les anti-thymocytes de lapin ont varié de 22 % à 77 %. Notre expérience dans le SAA réfractaire (protocole 03-H-0249) est que l'ATG + CsA de lapin et l'alemtuzumab sont tout aussi efficaces en tant que thérapies de sauvetage, avec un taux de réponse d'environ 30 % pour chaque traitement. Pour les 20 à 30 % de patients qui restent réfractaires après 2 cycles de traitement, d'autres cycles d'IST ont été d'une valeur limitée, les réponses n'étant observées qu'occasionnellement. De plus, les efforts pour améliorer l'IST initiale chez les patients naïfs de traitement (ajout de mycophénolate mofétil et de sirolimus) n'ont pas donné de schémas thérapeutiques prometteurs avec une activité dans l'AAS (protocoles 00-H-0032, 03-H-0193 et ​​06-H- 0034). Par conséquent, de nouveaux schémas thérapeutiques sont nécessaires pour améliorer les résultats de l'AAS chez les personnes sans frère ou sœur histocompatible, qui englobent la majorité des patients atteints de cette maladie.

Les limites actuelles de l'IST dans l'AAS sont : 1) la majorité des réponses observées après h-ATG/CsA initiales sont partielles, seuls quelques patients obtenant une numération globulaire normale ; 2) 1/3 des patients sont réfractaires au h-ATG/CsA initial ; 3) le taux de réponse chez ces patients réfractaires qui sont retraités n'est que de 30 % ; 4) des rechutes hématologiques surviennent chez 35 % des répondeurs après la réponse initiale à h-ATG/CsA ; 5) chez les patients en rechute, l'utilisation chronique de CsA n'est pas rare, ce qui entraîne souvent des toxicités dues à l'exposition à long terme à ce médicament (en particulier chez les patients âgés) ; et 6) une évolution clonale est encore observée chez 10 à 15 % des patients. Dans le but de remédier à ces limitations, nous proposons un nouveau schéma thérapeutique de fludarabine (Flu) plus cyclophosphamide (Cy) chez les patients SAA réfractaires à l'ATG/CsA du cheval. La Direction d'hématologie a une expérience considérable avec la grippe/Cy dans le cadre du régime de condition dans les protocoles d'allogreffe (protocoles 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). En outre, ce régime a été intégré au régime de préparation de la branche de chirurgie du NCI pour la GCSH autologue avant la perfusion de lymphocytes infiltrant la tumeur. Flu/Cy est bien toléré et constitue un régime immunosuppresseur puissant qui n'est pas myéloablatif. Par conséquent, nous proposons d'étudier Flu/Cy pour répondre aux limites actuelles des IST dans SAA.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de Flu/Cy dans les SAA réfractaires. Le critère d'évaluation principal sera la réponse hématologique, définie comme ne répondant plus aux critères de l'AAS, à 6 mois. Les critères secondaires sont la rechute, la robustesse de la récupération hématologique à 6 mois, la réponse à 3 mois et 12 mois, la survie, l'évolution clonale vers l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), la myélodysplasie et la leucémie aiguë. Le critère d'évaluation principal sera la modification du nombre absolu de neutrophiles, du nombre de plaquettes et du nombre de réticulocytes à 6 mois. Les critères d'évaluation secondaires comprendront le délai avant la rechute, les modifications de la cytogénétique et le délai avant le décès.

Admissibilité:

- Les personnes âgées d'au moins 2 ans qui ont une anémie aplasique sévère qui ne s'est pas améliorée après un traitement avec l'ATG du cheval ou à la fois l'ATG du cheval et du lapin.

Conception:

• Après le dépistage initial, les antécédents médicaux et les tests sanguins, les participants seront admis à l'unité d'hospitalisation du National Institutes of Health Clinical Center.
• Les participants recevront 2 jours de cyclophosphamide, suivis de 5 jours de fludarabine.
• Les participants recevront également des antibiotiques et d'autres médicaments pour se protéger contre les infections bactériennes, fongiques et virales. Les participants prendront ces médicaments régulièrement jusqu'à ce que leur nombre de globules blancs s'améliore.
• Après la sortie du centre clinique, les participants auront des évaluations de suivi à 3 mois, 6 mois et annuellement pendant 5 ans. Les évaluations comprendront des échantillons de sang et des biopsies périodiques de la moelle osseuse.