Um estudo piloto de fludarabina mais ciclofosfamida na anemia aplástica grave refratária

A anemia aplástica grave (SAA) é um distúrbio de insuficiência da medula óssea com risco de vida, caracterizado por pancitopenia e uma medula óssea hipocelular. O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) oferece a oportunidade de cura em 70 por cento dos pacientes, mas a maioria dos pacientes não são candidatos adequados para esta modalidade de tratamento devido à idade avançada, comorbidades ou falta de um doador histocompatível. Para esses pacientes, a sobrevida comparável a longo prazo é obtida com tratamento imunossupressor (IST) com globulina antitimócito (ATG) e ciclosporina (CsA). No entanto, cerca de 1/3 dos pacientes não apresentam melhora do hemograma após ATG/CsA e são considerados portadores de doença refratária. Além disso, a análise de nossos próprios dados clínicos extensos sugere que respostas de contagem de sangue pobres para um único curso de ATG (respondedores não robustos), mesmo quando a independência de transfusão é alcançada, prediz um prognóstico marcadamente pior em comparação com aqueles que atingem uma melhora hematológica robusta (protocolo 90-H-0146) .

Em pacientes que são refratários ao ATG de cavalo (h-ATG) e não têm um irmão histocompatível, HSCT de doador alternativo (AD) ou um curso repetido de IST são opções. Os dados do registro sugerem que o resultado para AD HSCT em SAA não é tão favorável em comparação com um irmão HSCT compatível com sobrevida a longo prazo em cerca de 40-50 por cento e um risco maior de doença do enxerto contra o hospedeiro. No entanto, em estudos retrospectivos menores recentes, a sobrevida após AD HSCT em crianças rivaliza com a de um transplante de irmão quando um doador não aparentado compatível em 10 loci de antígeno leucocitário humano (HLA) (doador não aparentado compatível) está disponível. Com repetição de IST, as taxas de resposta com anti-timócito de coelho variaram de 22% a 77%. Nossa experiência em SAA refratário (protocolo 03-H-0249) mostra que ATG + CsA de coelho e alemtuzumabe são igualmente eficazes como terapias de resgate, com uma taxa de resposta de cerca de 30 por cento para cada tratamento. Para os 20-30 por cento dos pacientes que permanecem refratários após 2 ciclos de tratamento, ciclos adicionais de IST têm sido de valor limitado com respostas observadas apenas ocasionalmente. Além disso, os esforços para melhorar o IST inicial em pacientes virgens de tratamento (adição de micofenolato de mofetil e sirolimus) não renderam regimes promissores com atividade na SAA (protocolos 00-H-0032, 03-H-0193 e 06-H- 0034). Portanto, novos regimes são necessários para melhorar os resultados na SAA para aqueles sem um irmão histocompatível, que abrange a maioria dos pacientes com esta doença.

As limitações atuais de IST em SAA são: 1) a maioria das respostas observadas após h-ATG/CsA inicial são parciais, com apenas alguns pacientes atingindo hemogramas normais; 2) 1/3 dos pacientes são refratários ao h-ATG/CsA inicial; 3) a taxa de resposta nesses pacientes refratários que são retratados é de apenas 30%; 4) recaídas hematológicas ocorrem em 35 por cento dos respondedores após a resposta inicial a h-ATG/CsA; 5) entre os pacientes recidivantes, o uso crônico de CsA não é infrequente, o que muitas vezes leva a toxicidades decorrentes da exposição prolongada a essa droga (especialmente em pacientes mais velhos); e 6) a evolução clonal ainda é observada em 10-15% dos pacientes. Com o objetivo de abordar essas limitações, estamos propondo um novo regime de fludarabina (Flu) mais ciclofosfamida (Cy) em pacientes com SAA refratários ao ATG/CsA de cavalo. O Departamento de Hematologia tem uma experiência considerável com Flu/Cy como parte do regime de condição em protocolos de alotransplante (protocolos 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Além disso, esse regime foi incorporado ao regime preparatório do NCI's Surgery Branch para HSCT autólogo antes da infusão de linfócitos infiltrados no tumor. Flu/Cy é bem tolerado e um regime imunossupressor potente que não é mieloablativo. Portanto, propomos investigar Flu/Cy para abordar as limitações atuais do IST na SAA.

O principal objetivo deste estudo é avaliar a segurança e eficácia do Flu/Cy na SAA refratária. O endpoint primário será a resposta hematológica, definida como não mais preenchendo os critérios para SAA, em 6 meses. Os desfechos secundários são recidiva, robustez da recuperação hematológica em 6 meses, resposta em 3 meses e 12 meses, sobrevivência, evolução clonal para hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), mielodisplasia e leucemia aguda. O endpoint primário será alterações na contagem absoluta de neutrófilos, contagem de plaquetas e contagem de reticulócitos em 6 meses. Os endpoints secundários incluirão tempo para recaída, alterações na citogenética e tempo até a morte.

Elegibilidade:

- Indivíduos com pelo menos 2 anos de idade com anemia aplástica grave que não melhorou após tratamento com ATG de cavalo ou ATG de cavalo e coelho.

Projeto:

• Após triagem inicial, histórico médico e exames de sangue, os participantes serão internados na unidade de internação do National Institutes of Health Clinical Center.
• Os participantes receberão 2 dias de ciclofosfamida, seguidos de 5 dias de fludarabina.
• Os participantes também receberão antibióticos e outros medicamentos para proteção contra infecções bacterianas, fúngicas e virais. Os participantes tomarão esses medicamentos regularmente até que a contagem de glóbulos brancos melhore.
• Após a alta do centro clínico, os participantes terão avaliações de acompanhamento em 3 meses, 6 meses e anualmente por 5 anos. As avaliações incluirão amostras de sangue e biópsias periódicas de medula óssea.