Пилотное исследование комбинации флударабина и циклофосфамида при рефрактерной тяжелой апластической анемии

Тяжелая апластическая анемия (САА) представляет собой опасное для жизни нарушение функции костного мозга, характеризующееся панцитопенией и гипоцеллюлярностью костного мозга. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) дает возможность излечения у 70% пациентов, но большинство пациентов не подходят для этого метода лечения из-за пожилого возраста, сопутствующих заболеваний или отсутствия гистосовместимого донора. Для этих пациентов сопоставимая долгосрочная выживаемость достижима при иммуносупрессивной терапии (ИСТ) антитимоцитарным глобулином (АТГ) и циклоспорином (ЦсА). Однако примерно у 1/3 пациентов не наблюдается улучшения показателей анализа крови после применения АТГ/ЦсА, и считается, что у них имеется рефрактерное заболевание. Кроме того, анализ наших собственных обширных клинических данных показывает, что плохой ответ анализа крови на однократный курс ATG (неустойчивые ответчики), даже когда достигается независимость от переливания, предсказывает заметно худший прогноз по сравнению с теми, кто достигает устойчивого гематологического улучшения (протокол 90-Н-0146).

У пациентов, которые рефрактерны к АТГ лошади (h-ATG) и не имеют гистосовместимых братьев и сестер, альтернативными донорами (AD) HSCT или повторный курс IST являются вариантами. Данные регистра свидетельствуют о том, что исход AD HSCT при SAA не столь благоприятен по сравнению с совместимой HSCT родного брата с долгосрочной выживаемостью около 40-50 процентов и более высоким риском реакции «трансплантат против хозяина». Однако в недавних небольших ретроспективных исследованиях выживаемость после AD HSCT у детей соперничает с выживаемостью родственной трансплантации, когда доступен неродственный донор, который совпадает по 10 локусам человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) (подходящий неродственный донор). При повторной ИСТ частота ответа на кроличьи антитимоциты варьировала от 22 до 77 процентов. Наш опыт лечения рефрактерных SAA (протокол 03-H-0249) показывает, что ATG + CsA кролика и алемтузумаб в равной степени эффективны в качестве терапии спасения, с частотой ответа около 30 процентов для каждого лечения. Для 20-30% пациентов, у которых сохраняется рефрактерность после 2 курсов лечения, дальнейшие курсы ИСТ имели ограниченное значение, а ответ наблюдался лишь изредка. Кроме того, усилия по улучшению начальной ИСТ у пациентов, ранее не получавших лечения (добавление микофенолята мофетила и сиролимуса), не привели к появлению многообещающих схем с активностью при САА (протоколы 00-H-0032, 03-H-0193 и 06-H- 0034). Таким образом, необходимы новые схемы лечения для улучшения исходов САА у пациентов без гистосовместимых братьев и сестер, к которым относится большинство пациентов с этим заболеванием.

Текущие ограничения ИСТ при САА: 1) большинство ответов, наблюдаемых после начальной терапии ч-АТГ/ЦсА, являются частичными, и только у нескольких пациентов достигаются нормальные показатели крови; 2) 1/3 больных рефрактерны к исходному ч-АТГ/ЦсА; 3) частота ответа у этих рефрактерных пациентов, которым проведено повторное лечение, составляет всего 30 процентов; 4) гематологические рецидивы возникают у 35 % ответивших на лечение после первоначального ответа на h-ATG/CsA; 5) среди пациентов с рецидивами нередко встречается хроническое употребление ЦсА, что часто приводит к токсичности от длительного воздействия этого препарата (особенно у пожилых пациентов); 6) клональная эволюция все же наблюдается у 10-15% больных. Для устранения этих ограничений мы предлагаем новый режим флударабина (Flu) плюс циклофосфамид (Cy) у пациентов с САА, рефрактерных к лошадиному ATG/CsA. Отделение гематологии имеет значительный опыт применения Flu/Cy как части схемы лечения в протоколах аллотрансплантации (протоколы 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196). , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Кроме того, этот режим был включен в подготовительный режим Хирургического отделения NCI для аутологичной ТГСК перед инфузией инфильтрирующих опухоль лимфоцитов. Flu/Cy хорошо переносится и является мощным иммуносупрессивным режимом, который не является миелоабляционным. Поэтому мы предлагаем исследовать Flu/Cy, чтобы устранить текущие ограничения IST при SAA.

Основная цель этого исследования — оценить безопасность и эффективность Flu/Cy при рефрактерной САА. Первичной конечной точкой будет гематологический ответ, определяемый как несоответствие критериям SAA через 6 месяцев. Вторичными конечными точками являются рецидив, устойчивость гематологического восстановления через 6 месяцев, ответ через 3 месяца и 12 месяцев, выживаемость, клональная эволюция в пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), миелодисплазия и острый лейкоз. Первичной конечной точкой будут изменения абсолютного количества нейтрофилов, количества тромбоцитов и количества ретикулоцитов через 6 месяцев. Вторичные конечные точки будут включать время до рецидива, изменения цитогенетики и время до смерти.

Право на участие:

- Лица в возрасте не менее 2 лет с тяжелой апластической анемией, состояние которой не улучшилось после лечения лошадиным ATG или лошадиным и кроличьим ATG.

Дизайн:

• После первоначального скрининга, истории болезни и анализов крови участники будут госпитализированы в стационарное отделение Клинического центра Национального института здоровья.
• Участники получат 2 дня циклофосфамида, а затем 5 дней флударабина.
• Участники также получат антибиотики и другие препараты для защиты от бактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Участники будут регулярно принимать эти препараты до тех пор, пока у них не улучшится количество лейкоцитов.
• После выписки из клинического центра участники будут проходить контрольные осмотры через 3 месяца, 6 месяцев и ежегодно в течение 5 лет. Оценки будут включать образцы крови и периодические биопсии костного мозга.