En pilotundersøgelse af Fludarabin Plus Cyclophosphamid i ildfast svær aplastisk anæmi

Svær aplastisk anæmi (SAA) er en livstruende knoglemarvssvigt lidelse karakteriseret ved pancytopeni og en hypocellulær knoglemarv. Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) giver mulighed for helbredelse hos 70 procent af patienterne, men de fleste patienter er ikke egnede kandidater til denne behandlingsmodalitet på grund af fremskreden alder, komorbiditeter eller mangel på en histokompatibel donor. For disse patienter kan sammenlignelig langtidsoverlevelse opnås med immunsuppressiv behandling (IST) med anti-thymocytglobulin (ATG) og cyclosporin (CsA). Imidlertid viser cirka 1/3 af patienterne ikke forbedring af blodtal efter ATG/CsA og anses for at have refraktær sygdom. Desuden tyder analyse af vores egne omfattende kliniske data på, at dårlige blodtællingsresponser på et enkelt forløb med ATG (ikke-robust respondere), selv når transfusionsuafhængighed er opnået, forudsiger en markant dårligere prognose sammenlignet med dem, der opnår en robust hæmatologisk forbedring (protokol). 90-H-0146).

Hos patienter, der er refraktære over for heste-ATG (h-ATG) og ikke har en histokompatibel søskende, er alternativ donor (AD) HSCT eller et gentaget IST-forløb muligheder. Registerdata tyder på, at resultatet for AD HSCT i SAA ikke er så gunstigt sammenlignet med en matchet søskende-HSCT med langtidsoverlevelse på omkring 40-50 procent og en højere risiko for graft-versus-host-sygdom. I nyere mindre retrospektive undersøgelser kan overlevelse efter AD HSCT hos børn imidlertid konkurrere med en søskendetransplantation, når en ikke-beslægtet donor, der matcher i 10 humane leukocytantigen (HLA) loci (matchet ikke-relateret donor) er tilgængelig. Med gentagen IST har responsraterne med kanin-anti-thymocyt varieret fra 22 procent op til 77 procent. Vores erfaring med refraktær SAA (protokol 03-H-0249) er, at kanin ATG + CsA og alemtuzumab er lige så effektive som redningsterapier med en responsrate på omkring 30 procent for hver behandling. For de 20-30 procent af patienterne, som forbliver refraktære efter 2 behandlingsforløb, har yderligere IST-forløb været af begrænset værdi med respons kun observeret lejlighedsvis. Derudover har bestræbelser på at forbedre initial IST hos behandlingsnave patienter (tilsætning af mycophenolatmofetil og sirolimus) ikke givet lovende regimer med aktivitet i SAA (protokollerne 00-H-0032, 03-H-0193 og 06-H- 0034). Derfor er nye regimer nødvendige for at forbedre resultaterne i SAA for dem uden en histokompatibel søskende, som omfatter størstedelen af ​​patienter med denne sygdom.

De nuværende begrænsninger af IST i SAA er: 1) størstedelen af ​​de observerede responser efter indledende h-ATG/CsA er delvise med kun få patienter, der opnår normale blodtal; 2) 1/3 af patienterne er refraktære over for initial h-ATG/CsA; 3) responsraten hos disse refraktære patienter, som behandles tilbage, er kun 30 procent; 4) hæmatologiske tilbagefald forekommer hos 35 procent af respondere efter initial respons på h-ATG/CsA; 5) blandt recidiverende patienter er kronisk brug af CsA ikke sjælden, hvilket ofte fører til toksicitet fra langvarig eksponering for dette lægemiddel (især hos ældre patienter); og 6) klonal udvikling observeres stadig hos 10-15 % af patienterne. Med henblik på at løse disse begrænsninger foreslår vi et nyt regime af fludarabin (Flu) plus cyclophosphamid (Cy) hos SAA-patienter, der er refraktære over for heste-ATG/CsA. Hæmatologiafdelingen har betydelig erfaring med Flu/Cy som en del af tilstandsregimet i allotransplantationsprotokoller (protokollerne 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Derudover er dette regime blevet inkorporeret i NCI's Surgery Branch præparative regime for autolog HSCT forud for infusion af tumorinfiltrerende lymfocytter. Flu/Cy tolereres godt og et potent immunsuppressivt regime, der ikke er myeloablativt. Derfor foreslår vi at undersøge Flu/Cy for at adressere de nuværende begrænsninger af IST i SAA.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​Flu/Cy ved refraktær SAA. Det primære endepunkt vil være hæmatologisk respons, defineret som ikke længere opfylder kriterierne for SAA, efter 6 måneder. Sekundære endepunkter er tilbagefald, robusthed af hæmatologisk genopretning efter 6 måneder, respons efter 3 måneder og 12 måneder, overlevelse, klonal udvikling til paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH), myelodysplasi og akut leukæmi. Det primære endepunkt vil være ændringer i absolut neutrofiltal, blodpladetal og retikulocyttal efter 6 måneder. Sekundære endepunkter vil omfatte tid til tilbagefald, ændringer i cytogenetik og tid til død.

Berettigelse:

- Personer på mindst 2 år, som har svær aplastisk anæmi, som ikke er blevet bedre efter behandling med heste-ATG eller både hest- og kanin-ATG.

Design:

• Efter indledende screening, sygehistorie og blodprøver vil deltagerne blive indlagt på den indlagte afdeling på National Institutes of Health Clinical Center.
• Deltagerne vil modtage 2 dages cyclophosphamid, efterfulgt af 5 dages fludarabin.
• Deltagerne vil også modtage antibiotika og andre lægemidler til beskyttelse mod bakterie-, svampe- og virusinfektioner. Deltagerne vil tage disse lægemidler regelmæssigt, indtil deres antal hvide blodlegemer forbedres.
• Efter udskrivning fra det kliniske center vil deltagerne have opfølgende evalueringer efter 3 måneder, 6 måneder og årligt i 5 år. Evalueringer vil omfatte blodprøver og periodiske knoglemarvsbiopsier.