Un estudio piloto de fludarabina más ciclofosfamida en anemia aplásica severa refractaria

La anemia aplásica grave (SAA) es un trastorno de insuficiencia de la médula ósea que pone en peligro la vida y se caracteriza por pancitopenia y una médula ósea hipocelular. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) ofrece la oportunidad de curación en el 70 por ciento de los pacientes, pero la mayoría de los pacientes no son candidatos adecuados para esta modalidad de tratamiento debido a la edad avanzada, las comorbilidades o la falta de un donante histocompatible. Para estos pacientes, se puede lograr una supervivencia a largo plazo comparable con el tratamiento inmunosupresor (IST) con globulina antitimocito (ATG) y ciclosporina (CsA). Sin embargo, aproximadamente 1/3 de los pacientes no muestran mejoría en el hemograma después de ATG/CsA y se considera que tienen enfermedad refractaria. Además, el análisis de nuestros propios datos clínicos extensos sugiere que las respuestas deficientes del conteo sanguíneo a un solo curso de ATG (respondedores no robustos), incluso cuando se logra la independencia de la transfusión, predice un pronóstico marcadamente peor en comparación con aquellos que logran una mejoría hematológica sólida (respuesta no robusta). 90-H-0146).

En pacientes que son refractarios a ATG de caballo (h-ATG) y no tienen un hermano histocompatible, las opciones son el HSCT de donante alternativo (AD) o un curso repetido de IST. Los datos del registro sugieren que el resultado para AD HSCT en SAA no es tan favorable en comparación con un HSCT hermano emparejado con una supervivencia a largo plazo de alrededor del 40-50 por ciento y un mayor riesgo de enfermedad de injerto contra huésped. Sin embargo, en estudios retrospectivos más pequeños recientes, la supervivencia después de AD HSCT en niños rivaliza con la de un trasplante entre hermanos cuando se dispone de un donante no emparentado compatible en 10 loci de antígeno leucocitario humano (HLA) (donante no emparentado compatible). Con la repetición de IST, las tasas de respuesta con antitimocito de conejo han variado del 22 al 77 por ciento. Nuestra experiencia en SAA refractario (protocolo 03-H-0249) es que ATG + CsA de conejo y alemtuzumab son igualmente eficaces como terapias de rescate, con una tasa de respuesta de alrededor del 30 por ciento para cada tratamiento. Para el 20-30 por ciento de los pacientes que siguen siendo refractarios después de 2 cursos de tratamiento, los cursos adicionales de IST han tenido un valor limitado y las respuestas se observaron solo ocasionalmente. Además, los esfuerzos para mejorar el IST inicial en pacientes sin tratamiento previo (adición de micofenolato mofetilo y sirolimus) no han producido regímenes prometedores con actividad en SAA (protocolos 00-H-0032, 03-H-0193 y 06-H- 0034). Por lo tanto, se necesitan nuevos regímenes para mejorar los resultados en SAA para aquellos sin un hermano histocompatible, que abarcan la mayoría de los pacientes con esta enfermedad.

Las limitaciones actuales de IST en SAA son: 1) la mayoría de las respuestas observadas después de h-ATG/CsA inicial son parciales y solo unos pocos pacientes logran recuentos sanguíneos normales; 2) 1/3 de los pacientes son refractarios a la h-ATG/CsA inicial; 3) la tasa de respuesta en estos pacientes refractarios que son retratados es solo del 30 por ciento; 4) ocurren recaídas hematológicas en el 35 por ciento de los respondedores después de la respuesta inicial a h-ATG/CsA; 5) entre los pacientes en recaída, el uso crónico de CsA no es infrecuente, lo que a menudo conduce a toxicidades por la exposición a largo plazo a este fármaco (especialmente en pacientes de edad avanzada); y 6) todavía se observa evolución clonal en el 10-15% de los pacientes. Con el objetivo de abordar estas limitaciones, estamos proponiendo un régimen novedoso de fludarabina (Flu) más ciclofosfamida (Cy) en pacientes con SAA refractarios a ATG/CsA de caballo. La Rama de Hematología tiene una experiencia considerable con Flu/Cy como parte del régimen de condiciones en los protocolos de alotrasplante (protocolos 99-H-0050, 97-H-0196, 99-H-0064, 99-H-0050, 97-H-0196 , 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136). Además, este régimen se incorporó al régimen preparatorio de la Rama de Cirugía del NCI para el HSCT autólogo antes de la infusión de linfocitos infiltrantes en el tumor. Flu/Cy es bien tolerado y es un potente régimen inmunosupresor que no es mieloablativo. Por lo tanto, proponemos investigar Flu/Cy para abordar las limitaciones actuales de IST en SAA.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y la eficacia de Flu/Cy en SAA refractario. El criterio principal de valoración será la respuesta hematológica, definida como el hecho de que ya no cumpla los criterios para SAA, a los 6 meses. Los criterios de valoración secundarios son la recaída, la solidez de la recuperación hematológica a los 6 meses, la respuesta a los 3 y 12 meses, la supervivencia, la evolución clonal a hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), mielodisplasia y leucemia aguda. El criterio principal de valoración serán los cambios en el recuento absoluto de neutrófilos, el recuento de plaquetas y el recuento de reticulocitos a los 6 meses. Los criterios de valoración secundarios incluirán el tiempo hasta la recaída, los cambios en la citogenética y el tiempo hasta la muerte.

Elegibilidad:

- Individuos de al menos 2 años de edad que tienen anemia aplásica severa que no ha mejorado después del tratamiento con ATG de caballo o ATG de caballo y conejo.

Diseño:

• Después de la evaluación inicial, el historial médico y los análisis de sangre, los participantes serán admitidos en la unidad de pacientes hospitalizados del Centro Clínico de los Institutos Nacionales de la Salud.
• Los participantes recibirán 2 días de ciclofosfamida, seguidos de 5 días de fludarabina.
• Los participantes también recibirán antibióticos y otros medicamentos para protegerse contra infecciones bacterianas, fúngicas y virales. Los participantes tomarán estos medicamentos con regularidad hasta que mejore su recuento de glóbulos blancos.
• Después del alta del centro clínico, los participantes tendrán evaluaciones de seguimiento a los 3 meses, 6 meses y anualmente durante 5 años. Las evaluaciones incluirán muestras de sangre y biopsias periódicas de médula ósea.