氟达拉滨联合环磷酰胺治疗难治性重症再生障碍性贫血的初步研究

严重再生障碍性贫血 (SAA) 是一种危及生命的骨髓衰竭疾病，其特征是全血细胞减少和骨髓细胞减少。 同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 为 70% 的患者提供了治愈的机会，但由于高龄、合并症或缺乏组织相容性供体，大多数患者不适合这种治疗方式。 对于这些患者，使用抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 和环孢菌素 (CsA) 进行免疫抑制治疗 (IST) 可获得相当的长期生存率。 然而，大约 1/3 的患者在 ATG/CsA 后血细胞计数没有改善，被认为患有难治性疾病。 此外，对我们自己广泛的临床数据的分析表明，即使实现了输血独立性，对单疗程 ATG 的血细胞计数反应差（非稳健反应者）也预示着与那些实现稳健血液学改善的患者相比，预后明显更差（方案90-H-0146）。

对于马 ATG (h-ATG) 难以治愈且没有组织相容性同胞的患者，可以选择替代供体 (AD) HSCT 或 IST 重复疗程。 注册数据表明，与匹配的同胞 HSCT 相比，SAA 中 AD HSCT 的结果并不理想，长期存活率约为 40-50%，并且移植物抗宿主病的风险更高。 然而，在最近较小的回顾性研究中，当有一个在 10 个人类白细胞抗原 (HLA) 位点匹配的无关供体（匹配的无关供体）可用时，儿童 AD HSCT 后的存活率可与同胞移植相媲美。 对于重复 IST，兔抗胸腺细胞的反应率从 22% 到 77% 不等。 我们在难治性 SAA（方案 03-H-0249）方面的经验是，兔 ATG + CsA 和阿仑单抗作为补救疗法同样有效，每种疗法的缓解率约为 30%。 对于 2 个疗程后仍然难治的 20-30% 的患者，进一步的 IST 疗程价值有限，仅偶尔观察到反应。 此外，改善初治患者初始 IST 的努力（添加吗替麦考酚酯和西罗莫司）并未产生对 SAA 有活性的有希望的治疗方案（方案 00-H-0032、03-H-0193 和 06-H- 0034). 因此，需要新的治疗方案来改善没有组织相容性兄弟姐妹的 SAA 的结果，其中包括大多数患有这种疾病的患者。

目前 IST 在 SAA 中的局限性是：1）在初始 h-ATG/CsA 后观察到的大部分反应是部分的，只有少数患者达到正常血细胞计数； 2) 1/3 的患者对初始 h-ATG/CsA 难以治疗； 3) 这些接受复治的难治性患者的反应率仅为 30%； 4) 在对 h-ATG/CsA 初始反应后，35% 的反应者发生血液学复发； 5) 在复发患者中，长期使用 CsA 的情况并不少见，这通常会导致长期接触该药物引起的毒性（尤其是老年患者）；和 6) 在 10-15% 的患者中仍然观察到克隆进化。 为了解决这些局限性，我们提出了一种新的氟达拉滨 (Flu) 加环磷酰胺 (Cy) 方案，用于对马 ATG/CsA 难治的 SAA 患者。 血液学分会在将 Flu/Cy 作为同种异体移植方案（方案 99-H-0050、97-H-0196、99-H-0064、99-H-0050、97-H-0196）条件方案的一部分方面拥有丰富的经验, 02-H-0111, 01-H0162, 03-H-0192, 04-H-0112, 06-H-0248, 07-H-0136)。 此外，该方案已被纳入 NCI 外科分会在输注肿瘤浸润淋巴细胞之前进行自体 HSCT 的准备方案。 Flu/Cy 耐受性良好，是一种有效的免疫抑制方案，不是清髓性的。 因此，我们建议研究 Flu/Cy 以解决 SAA 中 IST 的当前局限性。

本研究的主要目的是评估 Flu/Cy 在难治性 SAA 中的安全性和有效性。 主要终点将是血液学反应，定义为在 6 个月时不再符合 SAA 的标准。 次要终点是复发、6 个月时血液学恢复的稳健性、3 个月和 12 个月时的反应、存活率、克隆演变为阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)、骨髓增生异常和急性白血病。 主要终点将是 6 个月时绝对中性粒细胞计数、血小板计数和网织红细胞计数的变化。 次要终点将包括复发时间、细胞遗传学变化和死亡时间。

合格：

- 患有严重再生障碍性贫血且在用马 ATG 或马和兔 ATG 治疗后没有改善的至少 2 岁的个体。

设计：

• 经过初步筛查、病史和血液检查后，参与者将被送入美国国立卫生研究院临床中心的住院部。
• 参与者将接受 2 天的环磷酰胺，然后是 5 天的氟达拉滨。
• 参与者还将接受抗生素和其他药物，以防止细菌、真菌和病毒感染。 参与者将定期服用这些药物，直到他们的白细胞计数得到改善。
• 从临床中心出院后，参与者将在 3 个月、6 个月和每年 5 年内进行随访评估。 评估将包括血液样本和定期骨髓活检。