肥満管理におけるインスリンデテミル (IDIOM)

肥満とともに、糖尿病は米国 (20) および世界 (21) で蔓延しています。 体重の増加は、糖尿病の危険因子であり (22)、画期的な糖尿病管理試験 (1-3) で示されているように、インスリン療法の開始と強化の結果でもあります。 体重増加はインスリン抵抗性を悪化させ、インスリン必要量を増加させる可能性があり、悪循環を永続させます (36)。その最終的な影響は、代謝リスクをさらに高める可能性があります (15, 35)。 たとえば、糖尿病のコントロールと合併症に関する試験 (DCCT) の分析では、集中治療による体重増加の最も高い四分位数が高脂血症と血圧の上昇につながることが明らかになりました。つまり、メタボリック シンドローム (35)。 したがって、糖尿病の転帰において血糖コントロールが重要な代謝目標であることは明らかですが、糖尿病などの複雑な疾患の臨床管理においては、体重 (肥満) や体重増加などの追加の考慮事項が根本的に重要です。 もちろん、過体重と肥満は、明らかに、そもそも II 型糖尿病を発症する重大なリスク要因であり (10)、さらに体重が増加すると、コントロールを達成しようと奮闘している患者と医師に重大な負の「バイオフィードバック」が発生します (33)。

インスリン療法による体重増加に関与するメカニズムは完全には理解されていません。末梢組織の同化ホルモン (37)。 インスリン療法と体重増加を関連付ける十分な証拠とは対照的に、明確な一連の証拠は、インスリンが脳への肥満の負のフィードバック信号として機能し (23)、食物摂取と体重増加を制限することを示しています。 インスリンは、エネルギー恒常性 (体重を維持するためのカロリー摂取量とエネルギー消費量のマッチング) の神経制御と、そのような神経効果によるグルコース恒常性において重要な役割を果たしていることが現在一般的に認められています (23)。 もちろん、さらに議論されるように、インスリンは報酬(12)、認知(31)、および気分(32)の調節に至るまで、CNSにおいて多数の効果を有する. 実際、この研究の包括的な仮説は、インスリンが有益な方法で脳機能を調節するというものです。

食物の報酬は、食物を好む、欲しがる、食物を獲得するための学習に関与するプロセスとして大まかに説明できます。これらの各側面は、別々ではあるが重複する神経心理学的基質を表しています。 報酬とは、簡単に言えば、食べることによる満足感や喜びのことです。 食物の報酬には、感覚、統合、および運動の要素があり、そのすべてが消費行動に寄与します (38)。 この特定の研究の焦点に関連するのは、食物報酬の生成に大きく関与するモノアミン神経伝達物質ドーパミンです。 食物摂取に応答して生成されるシグナルであるインスリンは、食物報酬を減少または制御する機能を果たします(12)。

満足感、または摂食から得られる実際の喜びとして定義される報酬は、ますます認識されており、食物摂取に対する潜在的に強力な影響であり、神経解剖学的および神経化学的に薬物乱用と相関しています（ただし、明確な違いもあります）. 他の神経伝達物質 (特にオピオイドとエンドカンナビノイド) は報酬に関与していますが、モノアミン神経伝達物質であるドーパミン (DA) は、食物 (および他の刺激) からの報酬の仲介に強く関与しています。 中脳はドーパミン ニューロンが特に豊富で、腹側 (側坐核、NAc) と背側 (尾状核および被殻) 線条体の両方に投射する腹側被蓋野 (VTA) に由来し、報酬と食物探索行動を統合して補助する脳領域です。 摂食と報酬に関与する回路は複雑ですが、これらの目立たない脳領域 (背側と腹側の線条体) はドーパミン作動性が高く、報酬に関与しており、私たちのグループが研究において多くの専門知識を持っている脳領域です。

ドーパミンは、シナプス前神経終末からシナプスに分泌され、ドーパミン受容体シグナル伝達に結合して活性化するか、特定のトランスポーター分子によってシナプス間隙から除去されます。 この研究で関心のあるドーパミン受容体は、よく研究されており、摂食に関与するアイソフォームであるため、D2 受容体です。 同様に、ドーパミン輸送体はよく研究されており、ドーパミン神経伝達において重要な役割を果たし、インスリンによって調節されています。 この研究では、PET 放射性リガンドを利用して D2 受容体の発現を定量化します。 さらに、機能的脳イメージング (機能的磁気共鳴画像法 (fMRI)) を利用して、食物の手がかり (肥満の原因となる食物の視覚的画像) およびドーパミントランスポーター機能のプローブに応答したドーパミン回路の変化を定量化します。

インスリンの開始または強化による体重増加はよくあることですが、無作為対照ヒト臨床試験の多数の報告では、基礎インスリン類似体であるデテミルによるこの効果の減衰が報告されています ((17)、(18) で概説)。 興味深いことに、観察されたデテミルの減量効果は、最も肥満の人で増幅されるようです (18)。つまり、デテミルの効果は明ら​​かであり、インスリン抵抗性が最も深刻な状況ではさらに増幅されます。 このシナリオは、全体で説明されている包括的な仮説と完全に一致しています。 現在の研究では、CNS効果によって媒介されるインスリンの体重効果を理解し、観察された体重節約効果に関与するメカニズムを特定するためのツールとしてインスリンデテミルを利用します。

インスリン デテミルは、2005 年に糖尿病の治療薬として FDA によって承認されました。 Detemir は、脳のインスリン感受性プロセスを調節する能力を付与すると考えられる独自の薬理学的特性を備えた長時間作用型の基礎インスリン類似体です。 通常のヒト インスリンと比較して、デテミルは 1 つのアミノ酸が欠失しており、中鎖脂肪酸がアミノ酸 B29 に結合しています。 この脂肪酸の抱合は、重合と徐放を媒介するため、皮下デポーからの長期吸収をもたらします。 さらに、脂肪酸は血漿中のアルブミン結合を付与し、半減期をさらに延長し、作用持続時間を延長するための第 2 の緩衝メカニズムを提供します。 この脂肪酸は、インスリン抵抗性が確立されている状況で、CNSへの輸送の強化および/またはインスリン受容体を介したシグナル伝達の強化をさらに付与すると仮定しています。 臨床開発プログラムでは、インスリン デテミルは体重増加を有意に抑制し、安全性の観点からも低血糖と関連していることが指摘されました。

この研究の根拠。 まず、ドーパミン神経伝達が報酬の根底にあります。 ヒトにおけるいくつかの高可視性研究は、ドーパミン恒常性の欠陥が肥満の病態生理学に寄与するという仮説を支持する原理証明データを提供します (40, 41)。 PET イメージングでは、ドーパミン D2 受容体の利用可能性 (放射性リガンド結合能) が BMI 依存的に減少しました。すなわち、体重が増加すると、ドーパミンシグナル伝達のために脳内で利用できるドーパミン D2 受容体が減少します (ドーパミンシグナル伝達の減少、低ドーパミン神経痛につながります)。 同様に、ドーパミンシグナル伝達を調節する遺伝子に多型を有する肥満の個人では、機能的 MR イメージング (本明細書で利用したものと同様の技術を使用) によって測定される脳の活性化が減少しました。 この研究は、拡大を続ける前臨床研究とともに、肥満がドーパミンシグナル伝達の減少、つまり低ドーパミン神経痛の慢性的な状態であることを示しています。実際、この状態は「低ドーパミン作動性報酬欠乏症候群」と呼ばれています。 私たちの予備データは、ドーパミン神経伝達がインスリンによる規制の影響下にあることを裏付けています。インスリンはトランスポーターの細胞内輸送を調節し (グルコース輸送体輸送のインスリン調節に類似)、この輸送は D2 受容体を介したドーパミンシグナル伝達の忠実度を維持するために必要です。