Insulin Detemir i fedmebehandling (IDIOM)

Sammen med fedme er diabetes epidemisk i USA (20) og over hele verden (21). Økt kroppsvekt er både en risikofaktor for diabetes (22) og en konsekvens av oppstart og intensivering av insulinbehandling, som illustrert i landemerke diabeteskontrollstudier (1-3). Vektøkning kan forverre insulinresistens og føre til høyere insulinbehov, og dermed opprettholde en ond sirkel (36), hvis endelige effekt kan være å øke metabolsk risiko ytterligere (15, 35). For eksempel viste en analyse av diabeteskontroll- og komplikasjonsstudien (DCCT) at den høyeste kvartilen av vektøkning i intensivbehandlingen førte til hyperlipidemi og økt blodtrykk; dvs. metabolsk syndrom (35). Mens glykemisk kontroll helt klart er et kritisk metabolsk mål i diabetesutfall, er ytterligere hensyn, inkludert kroppsvekt (adipositas) og vektøkning, av grunnleggende betydning i den kliniske behandlingen av en kompleks sykdom som diabetes. Selvfølgelig er overvekt og fedme helt klart en kritisk risikofaktor for utvikling av type II diabetes i utgangspunktet (10), og ytterligere vektøkning genererer betydelig negativ «biofeedback» til pasienten og legen som sliter med å oppnå kontroll(33).

Mekanismer involvert i vektøkning ved insulinbehandling er ufullstendig forstått: hypoglykemi er kraftig stimulans til å fôre (11), forbedring av glykemisk kontroll reverserer den negative energibalansen forbundet med glykosuri (tap av energi som glukose gjennom urinen), og insulin er helt klart en potent anabole hormon i perifert vev (37). I motsetning til rikelig med bevis som assosierer insulinbehandling med vektøkning, indikerer en distinkt mengde bevis at insulin fungerer som et negativt tilbakemeldingssignal for fett til hjernen (23) og begrenser matinntak og vektøkning. Det er nå generelt akseptert at insulin spiller en viktig rolle i den nevrale kontrollen av energihomeostase (matching av kaloriinntak til energiforbruk for å opprettholde kroppsvekten) samt glukosehomeostase via slike nevrale effekter (23). Selvfølgelig, som det vil bli diskutert videre, har insulin en rekke effekter i CNS, alt fra modulering av belønning (12), kognisjon (31) og humør (32). Faktisk er den overordnede hypotesen til denne studien at insulin modulerer hjernefunksjonen på en måte som er fordelaktig.

Matbelønning kan løst beskrives som prosessene involvert i å like, ønske og lære å skaffe seg mat, og hver av disse aspektene representerer separate, men overlappende nevropsykologiske substrater. For å si det enda enklere, er belønning følelsen av tilfredshet eller nytelse som kommer fra å spise. Matbelønning har sensoriske, integrerende og motoriske komponenter, som alle bidrar til fullkommen atferd (38). Relevant for fokuset i denne studien er monoamin-nevrotransmitteren dopamin, som er sterkt involvert i genereringen av matbelønning. Insulin, et signal generert som respons på matinntak, fungerer for å redusere eller kontrollere matbelønning(12).

Belønning, definert som følelsen av tilfredshet, eller faktisk, nytelse som følger av fôring, er en stadig mer anerkjent og potensielt potent innflytelse over matinntak som deler nevranatomiske og nevrokjemiske korrelasjoner med rusmisbruk (men med klare forskjeller også). Selv om andre nevrotransmittere (spesielt opioider og endocannabinoider) er involvert i belønning, har monoaminnevrotransmitteren, dopamin (DA) vært sterkt involvert i å formidle belønning fra mat (og andre stimuli). Midthjernen er spesielt rik på dopaminnevroner, med opprinnelse i det ventrale tegmentale området (VTA) som stikker ut til både ventral (nucleus accumbens, NAc) og dorsal (caudate og putamen) striatum, hjerneområder som integrerer og subserver belønning og matsøkende atferd. Mens kretsløpet som er involvert i fôring og belønning er komplekst, er disse diskrete hjerneområdene (dorsal og ventral striatum) sterkt dopaminerge, involvert i belønning, og er hjerneområder som vår gruppe har mye ekspertise på å studere.

Dopamin skilles ut i synapsen fra presynaptiske nerveterminaler og binder seg enten til og aktiverer dopaminreseptorsignalering, eller fjernes fra synapspalten av et spesifikt transportørmolekyl. Dopaminreseptoren av interesse for denne studien er D2-reseptoren, siden den har blitt godt studert og er isoformen som er involvert i fôring. På samme måte har dopamintransportøren blitt godt studert, spiller en kritisk rolle i dopaminnevrotransmisjon og reguleres av insulin. I denne studien vil vi bruke PET-radioligander for å kvantifisere ekspresjon av D2-reseptorer. Vi vil i tillegg bruke funksjonell hjerneavbildning (funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI)) for å kvantifisere endringer i dopaminkretsløp som respons på matsignaler (visuelle bilder av obesogen mat) og som svar på en sonde av dopamintransportørfunksjon.

Selv om vektøkning ved initiering eller intensivering av insulin er vanlig, beskriver en rekke rapporter i randomiserte, kontrollerte humane kliniske studier demping av denne effekten med den basale insulinanalogen, detemir ((17), gjennomgått i (18)). Interessant nok ser de observerte vektbesparende effektene av detemir ut til å bli forsterket hos de mest overvektige (18), det vil si at effektene av detemir er tydelige og til og med forsterket i en situasjon der insulinresistens er mest alvorlig. Dette scenariet er helt i samsvar med våre overordnede hypoteser beskrevet gjennom. Den nåværende studien vil bruke insulin detemir som et verktøy for å forstå vekteffekter av insulin mediert av CNS-effekter og for å identifisere mekanismene involvert i den observerte vektbesparende effekten.

Insulin detemir ble godkjent av FDA for behandling av diabetes i 2005. Detemir er en langtidsvirkende, basal insulinanalog med unike farmakologiske egenskaper som vi mener gir kapasitet til å regulere hjernens insulinsensitive prosesser. Sammenlignet med vanlig humant insulin har detemir én aminosyre slettet, og en mellomkjedet fettsyre konjugert til aminosyre B29. Konjugering av denne fettsyren gir forlenget absorpsjon fra det subkutane depotet da det medierer polymerisering og langsom frigjøring. I tillegg gir fettsyren albuminbinding i plasma, øker halveringstiden ytterligere og gir en andre buffermekanisme for forlengelse av virkningsvarigheten. Vi antar at denne fettsyren i tillegg gir forbedret transport inn i CNS og/eller forbedret signalering gjennom insulinreseptoren i den sammenhengen hvor insulinresistens er etablert. I det kliniske utviklingsprogrammet ble insulin detemir notert å forårsake betydelig mindre vektøkning, og er fra et sikkerhetsperspektiv også assosiert med mindre hypoglykemi.

Begrunnelse for denne studien. For det første ligger dopaminnevrotransmisjonen til grunn for belønning. Flere høysynlighetsstudier på mennesker gir bevis-av-prinsippdata som støtter hypotesen om at defekter i dopaminhomeostase bidrar til patofysiologien til fedme (40, 41). Ved PET-avbildning ble dopamin D2-reseptortilgjengeligheten (radioligandbindingspotensial) redusert på en BMI-avhengig måte; dvs. med økt kroppsmasse er mindre dopamin D2-reseptor tilgjengelig i hjernen for dopaminsignalering (som fører til redusert dopaminsignalering; hypodopaminergi). Tilsvarende ble hjerneaktivering, målt ved funksjonell MR-avbildning (ved bruk av teknikker som ligner på de som brukes her), redusert hos overvektige individer som har polymorfismer i gener som regulerer dopaminsignalering. Dette arbeidet, sammen med en stadig voksende mengde preklinisk arbeid, indikerer at fedme er en kronisk tilstand med redusert dopaminsignalering, eller hypodopaminergi; denne tilstanden har faktisk blitt kalt "hypodopaminergt belønningsmangelsyndrom." Ettersom våre foreløpige data støtter dopamin, er nevrotransmisjon under regulatorisk påvirkning av insulin; insulin regulerer intracellulær trafficking av transportøren (analogt med insulinregulering av glukosetransportør trafficking), og denne traffickingen er nødvendig for å opprettholde påliteligheten til dopaminsignalering via D2-reseptoren