Esta página se tradujo automáticamente y no se garantiza la precisión de la traducción. por favor refiérase a versión inglesa para un texto fuente.

Insulina Detemir en el Manejo de la Obesidad (IDIOM)

9 de febrero de 2023 actualizado por: Kevin Niswender, Vanderbilt University

Hacer un cerebro (y cuerpo) "obeso" delgado: insulina detemir, monoaminas y recompensa

El propósito de este estudio es evaluar los efectos del medicamento insulina detemir sobre el peso, la función cerebral y el estado de ánimo, y sobre los vasos sanguíneos y otros factores de riesgo de enfermedad cardíaca. El estudio comparará cómo la dieta y la insulina detemir afectan las áreas del cerebro que están involucradas en la ingesta de alimentos y la sensación de placer que las personas obtienen al comer.

Los participantes serán asignados al azar en uno de 2 grupos. El grupo 1 seguirá únicamente una dieta baja en calorías. El grupo 2 seguirá una dieta baja en calorías y tomará insulina detemir.

El estudio tiene una duración de 26 semanas e incluye visitas de pacientes ambulatorios, visitas de pacientes hospitalizados, contacto telefónico y por correo electrónico, cuestionarios, recopilación de diarios, extracción de sangre y procedimientos que involucran resonancias magnéticas y tomografías por emisión de positrones (PET). Hay 4 visitas de pacientes hospitalizados en el Centro de Investigación Clínica de Vanderbilt (CRC). Las visitas de pacientes hospitalizados requieren una estadía de una noche y dos días en el CRC en las semanas 2, 6, 16 y 26. Durante las visitas ambulatorias semanales y quincenales, los participantes se reunirán con la enfermera y el dietista del estudio.

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Junto con la obesidad, la diabetes es una epidemia en los EE. UU. (20) y en todo el mundo (21). El aumento de peso corporal es tanto un factor de riesgo para la diabetes (22) como una consecuencia del inicio y la intensificación de la terapia con insulina, como se ilustra en los ensayos de control de la diabetes que marcan un hito (1-3). El aumento de peso puede empeorar la resistencia a la insulina, lo que conduce a mayores requerimientos de insulina y, por lo tanto, perpetúa un círculo vicioso (36), cuyo efecto final puede ser aumentar aún más el riesgo metabólico (15, 35). Por ejemplo, un análisis del ensayo de control y complicaciones de la diabetes (DCCT) reveló que el cuartil más alto de aumento de peso en el tratamiento intensivo provocó hiperlipidemia y aumento de la presión arterial; es decir, síndrome metabólico (35). Por lo tanto, mientras que el control glucémico es claramente un objetivo metabólico crítico en los resultados de la diabetes, las consideraciones adicionales, incluido el peso corporal (adiposidad) y el aumento de peso, son de importancia fundamental en el manejo clínico de una enfermedad compleja como la diabetes. Por supuesto, el sobrepeso y la obesidad son claramente un factor de riesgo crítico para el desarrollo de diabetes tipo II en primer lugar (10), y un mayor aumento de peso genera una "biorretroalimentación" negativa significativa para el paciente y el médico que luchan por lograr el control (33).

Los mecanismos involucrados en el aumento de peso con la terapia con insulina no se comprenden completamente: la hipoglucemia es un estímulo potente para alimentarse (11), mejorar el control glucémico revierte el balance de energía negativo asociado con la glucosuria (pérdida de energía en forma de glucosa a través de la orina), y la insulina es claramente un potente hormona anabólica en los tejidos periféricos (37). En contraste con la amplia evidencia que asocia la terapia con insulina con el aumento de peso, un cuerpo de evidencia distinto indica que la insulina funciona como una señal de retroalimentación negativa de adiposidad al cerebro (23) y limita la ingesta de alimentos y el aumento de peso. Ahora se acepta generalmente que la insulina juega un papel importante en el control neuronal de la homeostasis energética (coincidencia de la ingesta calórica con el gasto energético para mantener el peso corporal), así como en la homeostasis de la glucosa a través de dichos efectos neuronales (23). Por supuesto, como se discutirá más adelante, la insulina tiene numerosos efectos en el SNC que van desde la modulación de la recompensa (12), la cognición (31) y el estado de ánimo (32). De hecho, la hipótesis general de este estudio es que la insulina modula la función cerebral de una manera beneficiosa.

La recompensa alimentaria puede describirse en términos generales como los procesos involucrados en el gusto, el deseo y el aprendizaje para adquirir alimentos y cada uno de estos aspectos representa sustratos neuropsicológicos separados pero superpuestos. Para decirlo de manera aún más simple, la recompensa es la sensación de satisfacción o placer que se deriva de comer. La recompensa alimentaria tiene componentes sensoriales, integradores y motores, todos los cuales contribuyen a las conductas consumatorias (38). Relevante para el enfoque de este estudio en particular, es la dopamina, un neurotransmisor de monoamina, que está muy involucrado en la generación de la recompensa de los alimentos. La insulina, una señal generada en respuesta a la ingesta de alimentos, funciona para disminuir o controlar la recompensa de los alimentos(12).

La recompensa, definida como la sensación de satisfacción o, de hecho, el placer que resulta de la alimentación es una influencia cada vez más reconocida y potencialmente potente sobre la ingesta de alimentos que comparte correlatos neuroanatómicos y neuroquímicos con el abuso de sustancias (aunque también con claras diferencias). Aunque otros neurotransmisores (en particular, los opioides y los endocannabinoides) están involucrados en la recompensa, el neurotransmisor de monoamina, la dopamina (DA) ha estado fuertemente implicado en la mediación de la recompensa de los alimentos (y otros estímulos). El mesencéfalo es particularmente rico en neuronas de dopamina, que se originan en el área tegmental ventral (VTA) que se proyectan hacia el cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens, NAc) y dorsal (caudado y putamen), áreas del cerebro que integran y favorecen las conductas de búsqueda de comida y recompensa. Si bien el circuito involucrado en la alimentación y la recompensa es complejo, estas áreas discretas del cerebro (cuerpo estriado dorsal y ventral) son fuertemente dopaminérgicas, están implicadas en la recompensa y son áreas del cerebro en las que nuestro grupo tiene mucha experiencia en el estudio.

La dopamina se secreta en la sinapsis desde las terminaciones nerviosas presinápticas y se une y activa la señalización del receptor de dopamina, o se elimina de la hendidura sináptica por una molécula transportadora específica. El receptor de dopamina de interés para este estudio es el receptor D2, ya que ha sido bien estudiado y es la isoforma involucrada en la alimentación. De manera similar, el transportador de dopamina ha sido bien estudiado, desempeña un papel fundamental en la neurotransmisión de dopamina y está regulado por la insulina. En este estudio utilizaremos radioligandos PET para cuantificar la expresión de los receptores D2. Además, utilizaremos imágenes cerebrales funcionales (imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI)) para cuantificar los cambios en los circuitos de dopamina en respuesta a señales de alimentos (imágenes visuales de alimentos obesogénicos) y en respuesta a una sonda de la función del transportador de dopamina.

Aunque el aumento de peso al iniciar o intensificar la insulina es común, numerosos informes en ensayos clínicos controlados y aleatorizados en humanos describen la atenuación de este efecto con el análogo de insulina basal, detemir ((17), revisado en (18)). Curiosamente, los efectos de ahorro de peso observados con detemir parecen amplificarse en los más obesos (18), es decir, los efectos de detemir son evidentes e incluso amplificados en una situación en la que la resistencia a la insulina es más grave. Este escenario es totalmente consistente con nuestras hipótesis generales descritas a lo largo. El estudio actual utilizará la insulina detemir como una herramienta para comprender los efectos de la insulina en el peso mediados por los efectos del SNC y para identificar los mecanismos involucrados en el efecto de reducción de peso observado.

La insulina detemir fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la diabetes en 2005. Detemir es un análogo de insulina basal de acción prolongada con propiedades farmacológicas únicas que creemos que le confiere la capacidad de regular los procesos cerebrales sensibles a la insulina. En comparación con la insulina humana regular, detemir tiene un aminoácido eliminado y un ácido graso de cadena media conjugado con el aminoácido B29. La conjugación de este ácido graso confiere una absorción prolongada desde el depósito subcutáneo, ya que media la polimerización y la liberación lenta. Además, el ácido graso confiere unión a la albúmina en el plasma, lo que aumenta aún más la vida media y proporciona un segundo mecanismo de amortiguación para prolongar la duración de la acción. Nuestra hipótesis es que este ácido graso confiere además un mayor transporte al SNC y/o una mayor señalización a través del receptor de insulina en el contexto en el que se establece la resistencia a la insulina. En el programa de desarrollo clínico, se observó que la insulina detemir causa un aumento de peso significativamente menor y, desde una perspectiva de seguridad, también se asocia con menos hipoglucemia.

Justificación de este estudio. En primer lugar, la neurotransmisión de dopamina es la base de la recompensa. Varios estudios de alta visibilidad en humanos proporcionan datos de prueba de principio que respaldan la hipótesis de que los defectos en la homeostasis de la dopamina contribuyen a la fisiopatología de la obesidad (40, 41). Por imágenes de PET, la disponibilidad del receptor de dopamina D2 (potencial de unión de radioligandos) se redujo de manera dependiente del IMC; es decir, con el aumento de la masa corporal, hay menos receptores de dopamina D2 disponibles en el cerebro para la señalización de dopamina (lo que lleva a una reducción de la señalización de dopamina; hipodopaminergia). De manera similar, la activación cerebral, medida por resonancia magnética funcional (usando técnicas similares a las utilizadas en este documento), se redujo en individuos obesos que poseen polimorfismos en genes que regulan la señalización de dopamina. Este trabajo, junto con un cuerpo cada vez mayor de trabajo preclínico, indica que la obesidad es un estado crónico de señalización reducida de dopamina o hipodopaminergia; de hecho, esta condición se ha denominado "síndrome de deficiencia de recompensa hipodopaminérgica". Como nuestros datos preliminares respaldan que la neurotransmisión de dopamina está bajo la influencia reguladora de la insulina; la insulina regula el tráfico intracelular del transportador (análogo a la regulación de la insulina del tráfico del transportador de glucosa), y este tráfico es necesario para mantener la fidelidad de la señalización de la dopamina a través del receptor D2

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

240

Fase

  • No aplica

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
        • Vanderbilt University

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

31 años a 60 años (ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Consentimiento informado obtenido antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo
  2. La edad al ingresar al estudio es entre 31 y 60 años.
  3. Índice de masa corporal (IMC) entre 30 y 49 kg/m2 utilizando la altura y el peso medidos
  4. Peso corporal <350 libras (límite de la tabla de resonancia magnética)
  5. Peso corporal estable durante los 3 meses anteriores con un cambio de peso autoinformado de menos de 5 libras
  6. Diabetes tipo 2, insulina sin tratamiento previo (excepto para su uso durante la diabetes gestacional) con metformina, sitagliptina o inhibidor de dipeptidil-4 (sitagliptina o saxagliptina), o tiazolidinas (rosiglitazona o pioglitazona)
  7. Nivel de HbA1c entre ~6-8%
  8. Vive en una vivienda comunitaria y tiene teléfono
  9. Acepta evitar el alcohol y el ejercicio dentro de las 48 horas posteriores a las visitas al CRC y cumplir con las restricciones dietéticas/estimulantes durante las 48 horas anteriores a los estudios PET y fMRI.
  10. Capaz y dispuesto a seguir los planes de menús prescritos

Criterio de exclusión:

  1. Hipersensibilidad conocida o sospechada al fármaco del estudio (insulina detemir)
  2. Comorbilidades significativas que incluyen enfermedad cardiovascular, enfermedad aterosclerótica, enfermedad pulmonar, enfermedad metabólica, insuficiencia hepática o renal
  3. Hallazgo patológico significativo en la resonancia magnética (las resonancias magnéticas de investigación no son exploraciones clínicas y normalmente no las lee un neurorradiólogo, pero si el personal del estudio observa una anomalía evidente, se obtendrá una lectura de asesoramiento y se le proporcionará al paciente la información para el seguimiento). -con su médico).
  4. Anomalías clínicamente significativas en el EKG de detección
  5. Antecedentes de abuso de sustancias, incluidos, entre otros, alcohol, cocaína, marihuana, heroína, nicotina
  6. Cualquier consumo de tabaco en los últimos 3 meses
  7. Historial de trastorno psiquiátrico considerado demasiado grave para permitir la participación (a discreción del PI), incluidos sujetos con antecedentes de trastorno psicótico (esquizofrenia, esquizoafectivo, psicosis NOS) o trastorno bipolar, intento de suicidio o historial de comportamiento suicida o historial en los últimos 6 años meses de Trastorno de Estrés Postraumático, Trastorno de Ansiedad Generalizada
  8. Uso a largo plazo de esteroides o medicamentos que pueden causar aumento de peso dentro de los 3 meses posteriores al estudio o en una necesidad previsible (p. asma no controlada o trastorno reumatológico).
  9. Incapacidad para abstenerse de alcohol, ejercicio físico o > 1 taza de café o equivalente al día durante 2 días antes de los estudios de imagen
  10. Cualquier contraindicación que interfiera con los estudios de MRI o PET, p. claustrofobia, implante coclear, fragmentos de metal en ojos, marcapasos cardíaco, estimulador neural, tatuajes con pigmento de hierro e inclusiones corporales metálicas u otro metal implantado en el cuerpo
  11. Mujeres en edad fértil que están embarazadas, amamantando o tienen la intención de quedar embarazadas o no están usando métodos anticonceptivos adecuados (abstinencia o los siguientes métodos: diafragma con espermicida, condón con espermicida por parte de la pareja masculina, dispositivo intrauterino, esponja, espermicida, Norplant, Depo-Provera o anticonceptivos orales)
  12. Antecedentes de enfermedad tiroidea no controlada evidenciada por TSH fuera del rango normal
  13. Obesidad inducida por otros trastornos endocrinológicos (p. síndrome de Cushing, síndrome de ovario poliquístico)
  14. Cirugía previa para adelgazar
  15. Actividad aeróbica de alto nivel, como correr durante más de 60 minutos más de 2 veces por semana regularmente en los últimos 3 meses
  16. Trastorno alimentario significativo o restricciones dietéticas según lo determinado por el cuestionario alimentario de tres factores (TFEQ)
  17. Uso de suplementos dietéticos o suplementos herbales para reducir el apetito en los últimos 6 meses
  18. . Alergia alimentaria o restricciones dietéticas que interfieran con la ingesta equilibrada y los objetivos calóricos.
  19. Suplementos dietéticos de ácidos grasos como EPA, DHA o omega-3.
  20. Se evaluará la ingesta diaria de café, té negro y otras bebidas con cafeína y se excluirán los sujetos que consuman el equivalente a >4 tazas de café o té negro al día al inicio.
  21. Cualquier condición que el IP o los co-investigadores sientan que interfiere con la capacidad de completar el estudio

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: CIENCIA BÁSICA
  • Asignación: ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Tratamiento con insulina detemir
Tratamiento con insulina detemir: La insulina detemir se administrará por vía subcutánea, una vez al día. La dosis varía desde aproximadamente 0,1 U/kg hasta 0,6 u/kg o más. El régimen de dosificación empleará una estrategia similar al algoritmo "303", donde, con una estrecha interacción con el personal del estudio (en lugar de la autotitulación), la dosificación de insulina a la hora de acostarse se titulará en 3 unidades hasta que la mañana los azúcares en ayunas estén dentro del rango del protocolo prescrito. se alcanzan (90-110 mg/dl). Los sujetos tendrán contacto con el personal del estudio semanalmente para el control y los ajustes de la glucemia. De manera similar, la hipoglucemia documentada (azúcar en la sangre por debajo de 70) desencadenará una reducción de la dosis y se espera que con la pérdida de peso, las dosis tolerables de insulina disminuyan. El período de tratamiento es de 24 semanas.

Los sujetos aleatorizados al grupo de tratamiento con insulina detemir recibirán la insulina basal en una dosis de 3 ml. Flex Pen® que contiene 300 unidades de insulina. insulina detemir una vez al día administrada con la cena (cena) o a la hora de acostarse como complemento de sus medicamentos antihiperglucemiantes orales (consulte los criterios de inclusión/exclusión) durante el período de tratamiento de 24 semanas. El objetivo de la terapia con insulina es lograr una casi normoglucemia con una baja tasa de episodios de hipoglucemia.

Las inyecciones de insulina se administrarán por vía subcutánea, preferiblemente en el muslo o el abdomen.

Otros nombres:
  • Levémir
SIN INTERVENCIÓN: Comparador: Sin insulina
La hipótesis principal es que "la diabetes se puede cambiar" con una insulinización temprana y cuidadosa que capte los efectos sobre la función cerebral y, en última instancia, conduzca a la pérdida de peso. . Buscar determinar de manera cuantitativa si la insulina detemir restablece la neurotransmisión dopaminérgica cerebral, se requiere un grupo control no tratado con insulina. La fortaleza de este estudio es nuestra capacidad para evaluar las respuestas moleculares específicas (D2R, DAT, resonancia magnética funcional) y las salidas integradas (respuestas cerebrales funcionales, estado de ánimo, función cognitiva, respuestas de recompensa, etc.) de las vías dopaminérgicas del SNC para arrojar una luz sin precedentes. sobre los mecanismos de acción del detemir en la obesidad y la diabetes.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
La insulina basal detemir en dosis bajas potenciará la pérdida de peso en pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 sometidos a una intervención de dieta hipocalórica al mejorar la señalización de dopamina
Periodo de tiempo: 26 semanas
Determinar si dosis bajas de insulina basal detemir potencian la pérdida de peso corporal total y de tejido adiposo en pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 sometidos a una intervención de dieta hipocalórica
26 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Funciones neuropsiquiátricas
Periodo de tiempo: 26 semanas

Determinar el efecto de dosis bajas de insulina basal detemir (tanto dependiente como independiente de la pérdida/composición de peso) sobre resultados metabólicos relevantes, incluidos:

sensibilidad a la insulina y respuesta de las células beta medidas mediante la prueba de tolerancia a la glucosa oral, lípidos en ayunas, marcadores de inflamación y coagulación, mediciones de la función endotelial y hormonas neuroendocrinas.

Determinar el efecto de la insulina basal detemir en dosis bajas en medidas que se ven afectadas por la señalización de dopamina, incluida la depresión y el estado de ánimo, la función cognitiva, el comportamiento relacionado con la alimentación y la personalidad, incluida la impulsividad.

26 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Colaboradores

Investigadores

  • Investigador principal: Kevin D Niswender, MD/PhD, Vanderbilt University

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de abril de 2011

Finalización primaria (ANTICIPADO)

1 de diciembre de 2023

Finalización del estudio (ANTICIPADO)

1 de diciembre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

9 de noviembre de 2010

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de noviembre de 2010

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

11 de noviembre de 2010

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

13 de febrero de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de febrero de 2023

Última verificación

1 de febrero de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Detemir

3
Suscribir