Detemir-insuliini liikalihavuuden hoidossa (IDIOM)

Yhdessä lihavuuden kanssa diabetes on epidemia Yhdysvalloissa (20) ja maailmanlaajuisesti (21). Lisääntynyt ruumiinpaino on sekä diabeteksen riskitekijä (22) että seuraus insuliinihoidon aloittamisesta ja tehostamisesta, kuten diabeteksen hallintatutkimukset ovat osoittaneet (1-3). Painonnousu voi pahentaa insuliiniresistenssiä, mikä lisää insuliinin tarvetta ja näin ollen jatkaa noidankehää (36), jonka perimmäinen vaikutus voi olla aineenvaihdunnan riskin lisääntyminen entisestään (15, 35). Esimerkiksi diabeteksen hallinta- ja komplikaatiotutkimuksen (DCCT) analyysi paljasti, että suurin painonnousun kvartiili intensiivisessä hoidossa johti hyperlipidemiaan ja kohonneeseen verenpaineeseen; eli metabolinen oireyhtymä (35). Näin ollen, vaikka glykeeminen hallinta on selvästi kriittinen aineenvaihduntakohde diabeteksen tuloksissa, lisänäkökohdat, mukaan lukien ruumiinpaino (rasvaisuus) ja painonnousu, ovat perustavanlaatuisia monimutkaisen sairauden, kuten diabeteksen, kliinisessä hoidossa. Tietenkin ylipaino ja liikalihavuus ovat selvästikin kriittinen riskitekijä tyypin II diabeteksen kehittymiselle ensisijaisesti (10), ja edelleen painonnousu tuottaa merkittävää negatiivista "biopalautetta" potilaalle ja lääkärille, joka kamppailee hallinnan saavuttamiseksi (33).

Insuliinihoidon painonnousuun liittyviä mekanismeja ei ymmärretä täysin: hypoglykemia on voimakas ruokinnan ärsyke (11), glukoositasapainon parantaminen kääntää glykosuriaan liittyvän negatiivisen energiatasapainon (energian menetys glukoosina virtsan mukana), ja insuliini on selvästi voimakas. anabolinen hormoni ääreiskudoksissa (37). Toisin kuin runsaasti todisteita, jotka yhdistävät insuliinihoitoa painonnousuun, selkeät todisteet osoittavat, että insuliini toimii rasvan negatiivisena palautesignaalina aivoille (23) ja rajoittaa ruoan saantia ja painonnousua. Nykyään on yleisesti hyväksyttyä, että insuliinilla on tärkeä rooli energian homeostaasin hermostossa (kaloreiden saannin ja energian kulutuksen sovittaminen kehon painon ylläpitämiseksi) sekä glukoosin homeostaasissa tällaisten hermovaikutusten kautta (23). Tietysti, kuten jatkossa keskustellaan, insuliinilla on lukuisia vaikutuksia keskushermostoon aina palkkion modulaatiosta (12), kognitiosta (31) ja mielialasta (32). Itse asiassa tämän tutkimuksen yleinen hypoteesi on, että insuliini moduloi aivojen toimintaa hyödyllisellä tavalla.

Ruokapalkkiota voidaan löyhästi kuvata prosesseiksi, jotka liittyvät ruoan pitämiseen, haluamiseen ja hankkimiseen oppimiseen, ja jokainen näistä näkökohdista edustaa erillisiä, mutta päällekkäisiä neuropsykologisia substraatteja. Vielä yksinkertaisemmin sanottuna palkinto on syömisestä johtuvaa tyydytyksen tai nautinnon tunnetta. Ruokapalkkiolla on sensorisia, integroivia ja motorisia komponentteja, jotka kaikki edistävät täydellistä käyttäytymistä (38). Tämän tutkimuksen painopisteen kannalta olennainen on monoamiinin välittäjäaine dopamiini, joka on vahvasti mukana ruokapalkkion tuottamisessa. Insuliini, signaali, joka syntyy vastauksena ruoan saamiseen, vähentää tai hallitsee ruokapalkkiota (12).

Palkkio, joka määritellään ruokinnasta johtuvaksi tyytyväisyyden tunteeksi tai jopa nautinnolliseksi, on yhä enemmän tunnustettu ja mahdollisesti voimakas vaikutus ravinnon saantiin, jolla on yhteisiä neuroanatomisia ja neurokemiallisia korrelaatioita päihteiden väärinkäytön kanssa (vaikka myös selkein eroin). Vaikka muut välittäjäaineet (erityisesti opioidit ja endokannabinoidit) ovat mukana palkitsemisessa, monoamiinin välittäjäaine, dopamiini (DA) on ollut vahvasti osallisena ruoasta (ja muista ärsykkeistä) saatavan palkkion välittäjänä. Keskiaivoissa on erityisen paljon dopamiinihermosoluja, jotka ovat peräisin ventraalisesta tegmentaalisesta alueesta (VTA), joka projisoituu sekä vatsaan (nucleus accumbens, NAc) että selkään (caudate ja putamen) aivojuovioon. Vaikka ruokkimiseen ja palkitsemiseen liittyvät piirit ovat monimutkaisia, nämä hienovaraiset aivoalueet (dorsaalinen ja vatsajuovio) ovat voimakkaasti dopaminergisiä, liittyvät palkitsemiseen ja ovat aivoalueita, joiden tutkimiseen ryhmällämme on paljon asiantuntemusta.

Dopamiini erittyy synapsiin pre-synaptisista hermopäätteistä ja joko sitoutuu dopamiinireseptorisignalointiin ja aktivoi sen, tai se poistuu synaptisesta rakosta spesifisen kuljettajamolekyylin toimesta. Tämän tutkimuksen kiinnostava dopamiinireseptori on D2-reseptori, koska se on hyvin tutkittu ja se on ruokinnassa mukana oleva isoformi. Samoin dopamiinin kuljettajaa on tutkittu hyvin, sillä on kriittinen rooli dopamiinin neurotransmissiossa ja sitä säätelee insuliini. Tässä tutkimuksessa käytämme PET-radioligandeja D2-reseptorien ilmentymisen kvantifiointiin. Hyödynnämme lisäksi funktionaalista aivojen kuvantamista (funktionaalinen magneettikuvaus (fMRI)) kvantifioidaksemme muutoksia dopamiinipiireissä vasteena ruokavihjeille (visuaaliset kuvat liikalihavasta ruuasta) ja vastauksena dopamiinin kuljettajan toiminnan koettimeen.

Vaikka painonnousu insuliinin aloittamisen tai tehostamisen yhteydessä on yleistä, lukuisissa satunnaistetuissa, kontrolloiduissa ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa raporteissa kuvataan tämän vaikutuksen heikkenemistä perusinsuliinianalogilla, detemirillä ((17), tarkastellaan kohdassa (18)). Mielenkiintoista on, että detemirin havaitut painoa säästävät vaikutukset näyttävät voimistuvan eniten lihavilla (18), eli detemirin vaikutukset ovat ilmeisiä ja jopa voimistuvat tilanteessa, jossa insuliiniresistenssi on vakavin. Tämä skenaario on täysin yhdenmukainen kaikkialla kuvattujen yleisten hypoteesien kanssa. Tässä tutkimuksessa hyödynnetään detemirinsuliinia työkaluna, jolla voidaan ymmärtää keskushermostovaikutusten välittämiä insuliinin painovaikutuksia ja tunnistaa havaittuun painoa säästävään vaikutukseen liittyvät mekanismit.

FDA hyväksyi detemirinsuliinin diabeteksen hoitoon vuonna 2005. Detemir on pitkävaikutteinen perusinsuliinianalogi, jolla on ainutlaatuiset farmakologiset ominaisuudet ja joiden uskomme antavan kyvyn säädellä aivojen insuliiniherkkiä prosesseja. Tavalliseen ihmisinsuliiniin verrattuna detemiristä on poistettu yksi aminohappo ja keskipitkäketjuinen rasvahappo on konjugoitu aminohappoon B29. Tämän rasvahapon konjugaatio antaa pidennetyn imeytymisen ihonalaisesta depotista, koska se välittää polymeroitumista ja hidasta vapautumista. Lisäksi rasvahappo sitoo albumiinia plasmassa, lisää puoliintumisaikaa entisestään ja tarjoaa toisen puskurointimekanismin vaikutuksen keston pidentämiseksi. Oletamme, että tämä rasvahappo lisää lisäksi tehostunutta kuljetusta keskushermostoon ja/tai tehostunutta signalointia insuliinireseptorin kautta kontekstissa, jossa insuliiniresistenssi muodostuu. Kliinisessä kehitysohjelmassa detemirinsuliinin havaittiin aiheuttavan merkittävästi vähemmän painonnousua, ja turvallisuusnäkökulmasta katsottuna siihen liittyy myös vähemmän hypoglykemiaa.

Perustelut tälle tutkimukselle. Ensinnäkin dopamiinin neurotransmissio on palkitsemisen taustalla. Useat korkean näkyvyyden tutkimukset ihmisillä tarjoavat todisteita periaatteesta, jotka tukevat hypoteesia, jonka mukaan dopamiinin homeostaasin puutteet vaikuttavat liikalihavuuden patofysiologiaan (40, 41). PET-kuvauksella dopamiini D2 -reseptorin saatavuus (radioligandin sitoutumispotentiaali) väheni BMI-riippuvaisella tavalla; eli kun kehon massa on kasvanut, aivoissa on vähemmän dopamiini-D2-reseptoria dopamiinisignalointia varten (jolloin dopamiinisignalointi vähenee; hypodopaminergia). Samoin aivojen aktivaatio, mitattuna toiminnallisella MR-kuvauksella (käyttämällä samanlaisia ​​tekniikoita kuin tässä käytetty), väheni lihavilla yksilöillä, joilla on polymorfismeja dopamiinisignalointia säätelevissä geeneissä. Tämä työ yhdessä jatkuvasti laajenevan prekliinisen työn kanssa osoittaa, että liikalihavuus on krooninen tila, jossa dopamiinin signalointi on vähentynyt tai hypodopaminergia; tätä tilaa on todellakin kutsuttu "hypodopaminergisen palkkion puutosoireyhtymäksi". Koska alustavat tietomme tukevat dopamiinin neurotransmissiota, insuliini vaikuttaa säätelevästi; insuliini säätelee kuljettajan solunsisäistä kauppaa (analogisesti glukoosin kuljettajakaupan insuliinisäätelyn kanssa), ja tätä ihmiskauppaa tarvitaan D2-reseptorin kautta tapahtuvan dopamiinisignaalin tarkkuuden ylläpitämiseksi.