Insulin Detemir i fetmahantering (IDIOM)

Tillsammans med fetma är diabetes epidemi i USA (20) och över hela världen (21). Ökad kroppsvikt är både en riskfaktor för diabetes (22) och en konsekvens av initiering och intensifiering av insulinbehandling, vilket illustreras i landmärken diabeteskontrollstudier (1-3). Viktökning kan förvärra insulinresistensen, vilket leder till högre insulinbehov, och därmed vidmakthåller en ond cirkel (36), vars yttersta effekt kan vara att ytterligare öka den metabola risken (15, 35). Till exempel avslöjade en analys av diabeteskontroll- och komplikationsstudien (DCCT) att den högsta kvartilen av viktökning i den intensiva behandlingen ledde till hyperlipidemi och ökat blodtryck; dvs metabolt syndrom (35). Sålunda, även om glykemisk kontroll helt klart är ett kritiskt metaboliskt mål i diabetesresultat, är ytterligare överväganden, inklusive kroppsvikt (fett) och viktökning, av grundläggande betydelse vid den kliniska hanteringen av en komplex sjukdom såsom diabetes. Naturligtvis är övervikt och fetma helt klart en kritisk riskfaktor för utvecklingen av typ II-diabetes i första hand (10), och ytterligare viktökning genererar betydande negativ "biofeedback" till patienten och läkaren som kämpar för att uppnå kontroll(33).

Mekanismer som är involverade i viktökning vid insulinbehandling är ofullständigt förstått: hypoglykemi är en kraftfull stimulans för matning (11), förbättrad glykemisk kontroll vänder den negativa energibalansen i samband med glykosuri (förlust av energi som glukos genom urinen), och insulin är helt klart en potent anabolt hormon i perifera vävnader (37). I motsats till gott om bevis som associerar insulinbehandling med viktökning, indikerar en tydlig mängd bevis att insulin fungerar som en negativ återkopplingssignal för fett till hjärnan (23) och begränsar födointag och viktökning. Det är nu allmänt accepterat att insulin spelar en viktig roll i den neurala kontrollen av energihomeostas (matchning av kaloriintag till energiförbrukning för att bibehålla kroppsvikten) såväl som glukoshomeostas via sådana neurala effekter (23). Naturligtvis, som kommer att diskuteras vidare, har insulin många effekter i CNS, allt från modulering av belöning (12), kognition (31) och humör (32). Den övergripande hypotesen för denna studie är faktiskt att insulin modulerar hjärnans funktion på ett sätt som är fördelaktigt.

Matbelöning kan löst beskrivas som processerna involverade i att tycka om, vilja och lära sig att skaffa mat och var och en av dessa aspekter representerar separata men överlappande neuropsykologiska substrat. För att uttrycka det ännu enklare, belöning är känslan av tillfredsställelse eller njutning som kommer från att äta. Matbelöning har sensoriska, integrerande och motoriska komponenter, som alla bidrar till fullbordande beteenden (38). Relevant för fokus för denna studie är monoaminneurotransmittorn dopamin, som är starkt involverad i genereringen av matbelöning. Insulin, en signal som genereras som svar på matintag, fungerar för att minska eller kontrollera matbelöning(12).

Belöning, definierad som känslan av tillfredsställelse, eller faktiskt, njutning som ett resultat av utfodring är ett alltmer erkänt och potentiellt potent inflytande över födointag som delar neuroanatomiska och neurokemiska korrelationer med missbruk (men med tydliga skillnader också). Även om andra signalsubstanser (särskilt opioider och endocannabinoider) är involverade i belöning, har monoaminneurotransmittorn, dopamin (DA) varit starkt inblandad i att förmedla belöning från mat (och andra stimuli). Mellanhjärnan är särskilt rik på dopaminneuroner, med ursprung i det ventrala tegmentala området (VTA) som projicerar mot både ventral (nucleus accumbens, NAc) och dorsala (caudate och putamen) striatum, hjärnområden som integrerar och understöder belöning och matsökande beteenden. Även om kretsloppet som är involverat i matning och belöning är komplext, är dessa diskreta hjärnområden (dorsal och ventral striatum) kraftigt dopaminerga, inblandade i belöning och är hjärnområden som vår grupp har stor expertis på att studera.

Dopamin utsöndras i synapsen från pre-synaptiska nervterminaler och binder antingen till och aktiverar dopaminreceptorsignalering, eller rensas bort från synapspalten av en specifik transportörmolekyl. Dopaminreceptorn av intresse för denna studie är D2-receptorn, eftersom den har studerats väl och är den isoform som är involverad i utfodring. På liknande sätt har dopamintransportören studerats väl, spelar en avgörande roll i dopaminneurotransmission och regleras av insulin. I denna studie kommer vi att använda PET-radioligander för att kvantifiera uttryck av D2-receptorer. Vi kommer dessutom att använda funktionell hjärnavbildning (funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI)) för att kvantifiera förändringar i dopaminkretsar som svar på matsignaler (visuella bilder av obesogen mat) och som svar på en sond av dopamintransportörens funktion.

Även om viktökning vid initiering eller intensifiering av insulin är vanligt, beskriver många rapporter i randomiserade, kontrollerade humana kliniska prövningar en försvagning av denna effekt med den basala insulinanalogen, detemir ((17), granskad i (18)). Spännande nog verkar de observerade viktsparande effekterna av detemir förstärkas hos de mest överviktiga (18), d.v.s. effekterna av detemir är uppenbara och till och med förstärkta i en situation där insulinresistensen är som svårast. Detta scenario överensstämmer helt med våra övergripande hypoteser som beskrivs genomgående. Den aktuella studien kommer att använda insulin detemir som ett verktyg för att förstå vikteffekter av insulin som medieras av CNS-effekter och för att identifiera de mekanismer som är involverade i den observerade viktsparande effekten.

Insulin detemir godkändes av FDA för behandling av diabetes 2005. Detemir är en långverkande, basal insulinanalog med unika farmakologiska egenskaper som vi tror ger förmågan att reglera hjärnans insulinkänsliga processer. Jämfört med vanligt humaninsulin har detemir en aminosyra raderad och en medelkedjig fettsyra konjugerad till aminosyra B29. Konjugering av denna fettsyra ger förlängd absorption från den subkutana depån eftersom den förmedlar polymerisation och långsam frisättning. Dessutom ger fettsyran albuminbindning i plasman, vilket ökar halveringstiden ytterligare och tillhandahåller en andra buffringsmekanism för förlängning av verkningstiden. Vi antar att denna fettsyra dessutom ger ökad transport in i CNS och/eller förbättrad signalering genom insulinreceptorn i det sammanhang där insulinresistens etableras. I det kliniska utvecklingsprogrammet noterades insulin detemir att orsaka signifikant mindre viktökning, och ur ett säkerhetsperspektiv också associerat med mindre hypoglykemi.

Skäl för denna studie. För det första ligger dopaminneurotransmissionen bakom belöning. Flera högsynsstudier på människor ger proof-of-principe-data som stöder hypotesen att defekter i dopaminhomeostas bidrar till patofysiologin för fetma (40, 41). Genom PET-avbildning reducerades tillgängligheten av dopamin D2-receptor (radioligandbindningspotential) på ett BMI-beroende sätt; d.v.s. med ökad kroppsmassa är mindre dopamin D2-receptor tillgänglig i hjärnan för dopaminsignalering (vilket leder till minskad dopaminsignalering; hypodopaminergi). På liknande sätt reducerades hjärnaktivering, mätt med funktionell MR-avbildning (med tekniker liknande de som används häri), hos överviktiga individer som har polymorfismer i gener som reglerar dopaminsignalering. Detta arbete, tillsammans med en ständigt växande mängd prekliniskt arbete, indikerar att fetma är ett kroniskt tillstånd av minskad dopaminsignalering, eller hypodopaminergi; detta tillstånd har faktiskt benämnts "hypodopaminergt belöningsbristsyndrom." Eftersom våra preliminära data stöder är dopamin neurotransmission under regulatorisk påverkan av insulin; insulin reglerar intracellulär trafik av transportören (analogt med insulinreglering av glukostransportörshandel), och denna handel krävs för att upprätthålla troheten hos dopaminsignaleringen via D2-receptorn