Инсулин Детемир в лечении ожирения (IDIOM)

Вместе с ожирением диабет является эпидемией в США (20) и во всем мире (21). Увеличение массы тела является как фактором риска развития диабета (22), так и следствием начала и интенсификации инсулинотерапии, как показано в знаковых исследованиях по контролю диабета (1-3). Увеличение веса может усугубить резистентность к инсулину, что приведет к повышению потребности в инсулине и, таким образом, увековечивает порочный круг (36), конечный эффект которого может заключаться в дальнейшем повышении метаболического риска (15, 35). Например, анализ исследования контроля диабета и осложнений (DCCT) показал, что самый высокий квартиль увеличения веса при интенсивном лечении приводил к гиперлипидемии и повышению артериального давления; то есть метаболический синдром (35). Таким образом, в то время как контроль гликемии, несомненно, является важнейшей метаболической целью в исходах диабета, дополнительные факторы, включая массу тела (ожирение) и прибавку в весе, имеют фундаментальное значение в клиническом ведении такого сложного заболевания, как диабет. Конечно, избыточный вес и ожирение, в первую очередь, являются критическим фактором риска развития диабета II типа (10), а дальнейшее увеличение веса создает значительную отрицательную «биологическую обратную связь» для пациента и врача, пытающихся добиться контроля (33).

Механизмы, участвующие в увеличении массы тела при инсулинотерапии, до конца не изучены: гипогликемия является мощным стимулом для приема пищи (11), улучшение гликемического контроля обращает вспять отрицательный энергетический баланс, связанный с глюкозурией (потеря энергии в виде глюкозы с мочой), а инсулин явно является мощным стимулом. анаболический гормон в периферических тканях (37). В отличие от многочисленных данных, связывающих инсулинотерапию с увеличением массы тела, отчетливая совокупность данных указывает на то, что инсулин действует как отрицательный сигнал обратной связи ожирения в мозг (23) и ограничивает потребление пищи и увеличение массы тела. В настоящее время общепризнано, что инсулин играет важную роль в нервном контроле энергетического гомеостаза (соответствие потребления калорий расходу энергии для поддержания массы тела), а также в гомеостазе глюкозы посредством таких нервных эффектов (23). Конечно, как будет обсуждаться далее, инсулин оказывает множество эффектов на ЦНС, начиная от модуляции вознаграждения (12), познания (31) и настроения (32). Действительно, всеобъемлющая гипотеза этого исследования заключается в том, что инсулин благотворно модулирует функцию мозга.

Пищевое вознаграждение можно приблизительно описать как процессы, связанные с симпатией, желанием и обучением добыче пищи, и каждый из этих аспектов представляет собой отдельные, но перекрывающиеся нейропсихологические субстраты. Проще говоря, вознаграждение — это чувство удовлетворения или удовольствия от еды. Пищевое вознаграждение имеет сенсорные, интегративные и моторные компоненты, и все они способствуют завершению поведения (38). В центре внимания этого конкретного исследования находится моноаминовый нейротрансмиттер дофамин, который активно участвует в формировании пищевого вознаграждения. Инсулин, сигнал, генерируемый в ответ на прием пищи, снижает или контролирует пищевое вознаграждение (12).

Вознаграждение, определяемое как чувство удовлетворения или даже удовольствие, возникающее в результате кормления, представляет собой все более признанное и потенциально мощное влияние на потребление пищи, которое имеет общие нейроанатомические и нейрохимические корреляции со злоупотреблением психоактивными веществами (хотя также с явными различиями). Хотя другие нейротрансмиттеры (в частности, опиоиды и эндоканнабиноиды) участвуют в вознаграждении, моноаминовый нейротрансмиттер, дофамин (DA), активно участвует в опосредовании вознаграждения от пищи (и других стимулов). Средний мозг особенно богат дофаминовыми нейронами, происходящими из вентральной области покрышки (VTA), которые проецируются как в вентральное (прилежащее ядро, NAc), так и в дорсальное (хвостатое и скорлупа) полосатое тело, области мозга, которые интегрируют и поддерживают поведение, связанное с вознаграждением и поиском пищи. В то время как схема, связанная с питанием и вознаграждением, сложна, эти отдельные области мозга (дорсальное и вентральное полосатое тело) сильно дофаминергичны, вовлечены в вознаграждение, и это области мозга, в изучении которых наша группа имеет большой опыт.

Дофамин секретируется в синапс из пресинаптических нервных окончаний и либо связывается с сигнальным рецептором дофамина и активирует его, либо выводится из синаптической щели с помощью специфической молекулы-транспортера. Дофаминовый рецептор, представляющий интерес для этого исследования, представляет собой рецептор D2, поскольку он хорошо изучен и представляет собой изоформу, участвующую в процессе питания. Точно так же хорошо изучен переносчик дофамина, который играет критическую роль в нейротрансмиссии дофамина и регулируется инсулином. В этом исследовании мы будем использовать радиолиганды ПЭТ для количественной оценки экспрессии рецепторов D2. Мы дополнительно будем использовать функциональную томографию головного мозга (функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ)) для количественной оценки изменений в цепях дофамина в ответ на пищевые сигналы (визуальные изображения вызывающей ожирение пищи) и в ответ на исследование функции переносчика дофамина.

Несмотря на то, что прибавка массы тела при начале или усилении введения инсулина является обычным явлением, в многочисленных отчетах о рандомизированных контролируемых клинических испытаниях на людях описывается ослабление этого эффекта при применении аналога базального инсулина детемира ((17), рассмотрено в (18)). Любопытно, что наблюдаемые эффекты детемира на снижение массы тела, по-видимому, усиливаются у людей с наибольшим ожирением (18), то есть эффекты детемира очевидны и даже усиливаются в ситуации, когда резистентность к инсулину является наиболее тяжелой. Этот сценарий полностью согласуется с нашими всеобъемлющими гипотезами, описанными повсюду. В текущем исследовании будет использоваться инсулин детемир в качестве инструмента для понимания влияния инсулина на вес, опосредованного эффектами ЦНС, и для выявления механизмов, участвующих в наблюдаемом эффекте снижения веса.

Инсулин детемир был одобрен FDA для лечения диабета в 2005 году. Детемир — аналог базального инсулина длительного действия с уникальными фармакологическими свойствами, которые, по нашему мнению, обеспечивают способность регулировать процессы, чувствительные к инсулину в мозге. По сравнению с обычным человеческим инсулином, в детемире удалена одна аминокислота, а жирная кислота со средней длиной цепи конъюгирована с аминокислотой B29. Конъюгация этой жирной кислоты обеспечивает пролонгированное всасывание из подкожного депо, поскольку она опосредует полимеризацию и медленное высвобождение. Кроме того, жирная кислота обеспечивает связывание альбумина в плазме, дополнительно увеличивая период полувыведения и обеспечивая второй буферный механизм для продления продолжительности действия. Мы предполагаем, что эта жирная кислота дополнительно обеспечивает усиленный транспорт в ЦНС и/или усиленную передачу сигналов через рецептор инсулина в контексте, когда устанавливается резистентность к инсулину. В программе клинических исследований было отмечено, что инсулин детемир вызывает значительно меньшую прибавку в весе и с точки зрения безопасности также связан с меньшей гипогликемией.

Обоснование этого исследования. Во-первых, в основе вознаграждения лежит нейротрансмиссия дофамина. Несколько крупных исследований на людях предоставили подтверждающие данные, подтверждающие гипотезу о том, что дефекты гомеостаза дофамина способствуют патофизиологии ожирения (40, 41). По данным ПЭТ доступность дофаминовых рецепторов D2 (потенциал связывания радиоолиганда) снижалась в зависимости от ИМТ; т. е. с увеличением массы тела в мозгу доступно меньше дофаминовых рецепторов D2 для передачи сигналов дофамина (что приводит к снижению передачи сигналов дофамина; гиподофаминергия). Точно так же активация мозга, измеренная с помощью функциональной МРТ-визуализации (с использованием методов, аналогичных используемым в настоящем документе), была снижена у людей с ожирением, которые обладают полиморфизмами в генах, регулирующих передачу сигналов дофамина. Эта работа, наряду с постоянно расширяющимся объемом доклинических исследований, указывает на то, что ожирение является хроническим состоянием сниженной передачи сигналов дофамина или гиподофаминергией; действительно, это состояние было названо «синдромом гипофаминергической недостаточности вознаграждения». Поскольку наши предварительные данные подтверждают, что нейротрансмиссия дофамина находится под регулирующим влиянием инсулина; инсулин регулирует внутриклеточный транспорт транспортера (аналогично инсулиновой регуляции транспорта переносчика глюкозы), и этот транспорт необходим для поддержания точности передачи сигналов дофамина через рецептор D2.